Issue

미국 NASDAQ/Russell R&D 주력 바이오 기업 130개 대상 분석 결과 주가가 철저하게 R&D 이벤트에 따라 급등락하고 있음을 확인. 주가 메커니즘이 일반 기업과는 완전히 상이한 바이오 기업 투자에 어려움을 토로하는 투자자들에게 Low Risk High Return의 투자 대안 제시.

Pitch

•업종 투자의견 Overweight. 국내 R&D 바이오 기업의 신약 Pipeline 임상 단계 통계화 결과 2018~2019년 2년에 걸쳐 2상 이상의 후기 임상 단계로 진입하는 Pipeline 비중이 높아지고 있음. 신약이라는 자산 특성상 임상 후기 단계로 갈수록 허가까지의 성공확률이 높고, 상업화 시점이 다가오면서 시간가치 할인율이 축소된다는 점에서 주가에 긍정적 요인
•최근 흥행몰이 하고 있는 코스닥 벤처펀드 수급효과도 긍정적일 전망. 신규 상장 공모주 외에도 기존 기업들의 CB와 BW 투자가 가능한 구조로 바이오 기업들의 R&D자금으로 수혈되어 Pipeline 가치를 상승시키는 선순환 예상
•R&D 이벤트 통해 향후 6개월간 주가 흐름이 긍정적일 수 있는 6개 바이오 기업 선별하여 주력 Pipeline 분석. 이 중 한올바이오와 제넥신, 알테오젠이 Top picks로 목표가 제시 통해 투자의견 BUY로 커버리지 개시.

Rationale

•미국 기업 실증 분석 결과 R&D 바이오 기업 주가 변수는 임상 이벤트이며,임상 한 단계 완료 시마다 주가는 계단식으로 상승함을 확인. 최종 품목 허가까지의 성공확률 상향과 함께 해당 신약의 평가가치가 일시에 상승하기 때문
•긍정적 임상 결과 발표에 따른 바이오 기업 주가 수익률은 2상에서 가장 높음. 2상결과 발표일 전후 6개월간 미국 바이오 평균 수익률은 +156%, 나머지 임상단계의 두 배에 가까운 수익률임. 임상 약물의 효과성을 입증하는 단계로 상업적 성공과 직결됨에 따라 2상 완료 후 3상에 진입하면 최종 허가까지의 성공확률이 급격하게 상향조정(15% → 50%)되기 때문
•바이오 기업 투자에 합리적 기준은 없으나, 공개된 임상 데이터와 스케줄로 어느 정도 예측된 범위에서 리스크를 최소화하며 투자 가능해 보임. 공개된 정보를 통한 임상 스케줄링으로 결과 발표 시점을 예측하고, 주가 영향력이 큰 임상 2상 단계에서 긍정적 임상 발표가 있을 기업을 선별해 투자하는 것임. 이러한 방법을 통해 선별된 기업은 이번 자료에서 소개되는 6개 기업으로 하반기 이후 임상 이벤트 발표에 주목할 필요가 있음

임상 2상은 약물의 효과성을 입증하는 첫 단계로 상업적 성공과 연결되며, 이에 따라 효과성을
입증하지 못하거나, 향후 3상에서 투입될 비용을 고려해 수익 창출 가능성이 낮을 경우 신약 자산에 대한 투자를 중단할 가능성이 가장 높은 단계로 성공확률을 낮게 보고 있다.
셋째, 임상 단계 종료 후 신약 Pipeline 가치 상승을 주가는 일시에 반영하나, 임상 종료가release되는 시점을 예측하기 어렵기 때문에 기간 투자가 합리적이어 보인다. 이 경우 R&D 이벤트 release이후 보다는 이전 투자가 훨씬 효과적이다.
우리는 바이오 기업들의 임상 release 시점을 대략적으로라도 예측하기 쉽게 하기 위해서 R&D 주력의 주요 바이오 기업 22개사의 핵심 신약 Pipeline 중심으로 임상 진행단계를 도식화(Fig.059~060)했으며, 이는 앞으로 주기적으로 업데이트할 계획이다. 다만 임상의 공식적인 기간은 국내 식약처 온라인 의약도서관(drug.mfds.go.kr)과 미국 임상정보 사이(clinicaltrials.gov) 기준으로 작성했으며, 환자 모집과 투약 시기 등의 차이로 개별 기업 스케줄과는 상이할 수 있다.
바이오 기업 투자에 합리적 기준은 없으나, 공개된 임상 데이터와 스케줄로 어느 정도 예측된 범위에서 리스크를 최소화하며 투자는 가능해 보인다. 공개된 정보를 통한 임상 스케줄링으로 결과 발표 시점을 예측하고, 주가 영향력이 큰 임상 2상 단계에서 긍정적 임상 발표가 있을 기업을 선별해 투자하는 방법이다. 우리는 이러한 방법을 통해 기업을 선별해 보았고, 개별 탐방을 통해 Pipeline의 임상 진행상황도 체크하였다.
이번 자료에서 소개되는 6개 기업은 한올바이오와 제넥신, 알테오젠, 젬백스, 에이치엘비, 엔지켐생명과학이며, 이 중 한올바이오(TP47,000원)와 제넥신(TP140,000원), 알테오젠(TP 49,000원)은 신약가치 밸류에이션을 통한 목표가 제시로 투자의견 BUY에 커버리지를 개시한다. 하반기 이후 이들 기업들의 임상 이벤트 발표에 주목할 필요가 있어 보인다.

Ⅱ. 왜곡된 제약/바이오 업종 주가
삼성바이오로직스 신규 상장(2016.11월)과 셀트리온의 이전상장(2018.2월)으로 인한 KOSPI와 KOSDAQ업종 지수 왜곡 현상이 심각하다. 업종 지수의 시가총액 추이를 아래와 같이 두 대형 기업의 합산 시가총액과 비교하여 그려보면 최근의 바이오 주가 랠리가 비정상적인지에 대해서는 의문이다. 우선 KOSPI 의약품 업종을 보면 삼성바이오로직스와 셀트리온으로 인해 업종 주가의 최고점이었던 2016년 6월 당시 업종 시가총액(35조원) 대비 현재 시가총액(110조원)이 3배 급증한 것처럼 착시 효과를 주지만, 두 기업 제외 시가총액은 35조원으로 제자리이다.
2016년 4분기 이후 연이은 한미약품의 신약 임상 관련 악재 공시로 2017년 1월말까지 KOSPI 의약품업종 시가총액은 20조원 초반으로 감소했었으나, 1년 2개월만에 정상화되었다. 동기간 한미약품은 사노피와 얀센 등의 임상을 재개했으며, 주요 제약사들은 리베이트 규제로 인한 내수 처방의약품 시장의 어려운 영업환경 하에서 OTC와 화장품, 건강식품사업부 등의 사업다각화 혹은 수출 확대, 내부 R&D투자 강화 혹은 오픈 이노베이션을 통한 외부 바이오 기업들에 투자 확대 등을 통한 신약 Pipeline 수혈로 중장기 성장 체력은 강화되었다고 판단한다. 또한 리베이트 규제에 따른 마케팅비용 감소로 R&D비용 증가분 제외 시 수익지표도 나쁘지 않았다. 1년간의 주가 낙폭 회복 과정은 이유없는 랠리가 아닌 펀더멘탈 회복을 통한 정상화 과정이었다고 평가한다.

다음은 KOSDAQ 제약업종 주가이다. 셀트리온의 거래소 이전 상장으로 현재 시가총액은 코스닥시장에 상장되어 있는 주요 바이오 기업들의 합산 시가총액인데 40조원 규모이다. 삼성바이오, 셀트리온제외한 KOSPI 의약품 업종 시가총액을 넘어서는 규모이나, 셀트리온 이전 상장에도 코스닥시장에 남아있는 계열사 셀트리온헬스케어(13조)와 셀트리온제약(3조) 제외시에는 24조로 이 역시 2016년 6~7월 수준으로의 정상화이다. 다음 단계로의 임상 진행, 시간가치를 반영하는 신약가치(상업화 시점이 가까워지면 질수록 신약가치 상승), 신규 기업 상장 효과까지 고려하면 비정상적인 랠리라고 보기에는 무리가 있다. 실적보다는 R&D Pipeline 가치가 주가를 움직이고 있는 미국시장과도 일치하는 흐름이다. 물론 우리는 삼성바이오와 셀트리온 현재 시가총액을 정당화하는 논리는 여전히 찾지 못하고 있다.

Ⅲ. 바이오 기업의 자본조달 중요성
최근 흥행몰이를 하고 있는 코스닥 벤처펀드의 수급 효과는 바이오 업종 주가에 분명 호재이다. 코스닥 벤처펀드는 벤처기업 신주에 펀드재산의 15% 이상을 투자해야 한다. 신규 상장 공모주 외에도 전환사채와 신주인수권부사채 등의 투자도 해당사항으로, R&D 비용을 충당하기 위해 자본시장에서 다양한 노력들을 하고 있는 바이오 기업들 입장에서는 자금 조달의 젖줄이 하나 생긴 셈이다. 신약개발 기업의 Cash flow 곡선을 보면 임상에 진입하는 순간 막대한 비용이 소요되고, 적시에 필요 자금 조달이 순조롭게 진행되지 못하면 해당 Pipeline의 임상지연으로 인한 신약평가 가치 하락이 주가에 영향을 줄 수 있다. 또한 후속 연구활동에도 영향을 줄 수 있는 악순환이 초래될 가능성도 높다. 2001년 5천억 규모에 불과했던 코스닥 제약업종 시가총액이 10년 후인 2010년에는 5조원 규모로 10배 가까이 증가했고, 2018년 현재 40조원 규모로 또 8배 가까이 증가했다. KOSPI 시가총액이 2001년에서 2010년 10년간 4배, 2011년에서 2018년 현재까지 상승률이 +80%(삼성바이오와 셀트리온 제외기준)에 그친 점을 비교하면 놀라운 증가 폭이다. 기술성심사평가를 통한 상장특례제도 시행으로 바이오 기업들의 신규 상장이 많았고, 기 상장된 바이오 기업들도 R&D 투자를 위한 주기적인 자본조달에 나섰기 때문이다. 사실 코스닥 시장에는 여전히 실적이 전무한 바이오 기업들이 다수이나, 10년~20년이상 생존하여 Pipeline들이 하나 둘씩 글로벌 임상 후기에 진입하고 있는 현재의 발전된 모습을 갖출수 있었던 것은 자본시장의 힘이라고 해도 과언은 아니다.
최근 2~3년간 바이오 기업들의 유상증자 공시가 눈에 띄게 증가했다. 다수의 기업들이 자본시장에서 자금 조달에 성공함에 따라 신약개발 과정에서 불가피하게 찾아오는 Cash flow 상에서의 죽음의 능선을 통과한 것으로 보인다. 당분간은 조달된 자본 수혈에 따라 다음 단계로 임상 진행 가능성이 높아졌고, 이경우 R&D Pipeline의 가치가 상승하는 선순환의 시기로 바이오 업종 투자의 리스크는 낮아 보인다.

IV. 국내외 바이오 기업 R&D 이벤트에 따른 주가 실증 사례
IV-1. 국내 바이오 기업
2010년부터 2017년까지 코스닥 바이오 기업들의 연간 주가 수익률을 살펴보면 R&D와 관련된 이슈들이 바이오 기업 주가에 얼마나 많은 영향을 미치는지 알 수 있으며, 바이오 기업 투자에 있어 몇 가지 아이디어를 얻을 수 있다.
2010년과 2011년 2년에 걸쳐 주가 상승률이 가장 높았던 기업은 메디포스트였다. 2년간 주가 상승률이 500%에 가까웠는데, 주가에 영향을 미친 R&D 이슈는 카티스템이었다. 2011년 초 미국에서 카티스템 임상 1/2a상 승인이, 2012년 초에는 국내 품목허가 이슈가 있었다. 글로벌 임상 개시와 최종 품목허가 승인에 앞서 주가는 기대감에 큰 폭 상승했다. 그러나 2012년 초 카티스템 국내 품목허가 발표일이 주가 최고점으로, 10여년만인 지난 3월말이 되서야 돌파하였다. 품목허가에도 상업적 이윤 창출이 어려웠던 품목으로, 허가 이슈 직후 매수했던 투자자는 10년만에 원금을 회수한 셈이다.
2012년과 2013년 2년에 걸쳐 주가 상승률이 가장 높았던 기업은 메디톡스였다. 2년간 주가 상승률이 350% 내외였으며, 당시 주가에 영향을 미친 이슈는 Allergan으로의 메디톡신 기술수출이었다. 호주 임상 2상 마무리 시기였던 2012년부터 글로벌 임상 3상을 위한 파트너쉽 체결에 대한 기대감이 선반영되며 주가가 오르기 시작했다. 2013년 9월말 Allergan과의 기술수출 계약 이슈를 전했으나 주가는 단기 고점을 형성했고, 이후 1년만에 고점을 돌파하였다. 2015년의 경우 코오롱생명과학 주가 상승이 눈에 띄는데, 당시 이슈는 인보사 국내 임상 3상 승인과 티슈진의 미국 SPA(FDA의 임상시험계획 사전심사 절차) 획득이었다. 코오롱생명과학의 경우에는 이슈 발표 이전 보다 이후 주가가 더 큰 폭으로 상승하였다.

Ⅳ-2. 미국 바이오 기업
Ⅳ-2-1. 실증분석을 통한 임상 이벤트와 기업가치의 상관관계 검증
R&D 이벤트가 기업의 주가와 어떠한 상관관계가 있으며 어느 정도의 영향력을 보이는지 파악하기 위해 Russell 2000 Biotech 지수와 NASDAQ Biotech 지수에 포함된 기업들의 케이스를 분석해보았다.
Russell Bio와 NASDAQ Bio에 편입된 기업은 총 258개인데, 분석 대상이 된 130개 기업의 선정 기준은 다음과 같다.
1. 진단, 의료기기 및 서비스 기업 제외한 R&D Pipeline이 있는 바이오테크 기업
2. Pipeline이 다양하고 실적 변동이 주가에 영향을 미치는 대형사(시가총액 200억달러 이상)는 케이스 분석 대상에서 제외
3. 최근 주가 동향과의 상관관계 분석을 위해 2015년 이후 임상 이벤트가 있었던 기업
4. 비슷한 시기에 임상 성공과 실패가 혼재되어 있어 주가와의 관계 파악이 어려운 기업 제외
위의 네 가지 기준에 맞는 130개 기업의 2015년 이후 임상 이벤트를 분석한 결과, 55개 기업이 긍정적 인 임상 결과와 함께 우상향하는 주가 추이를 보였고, 16개 기업이 부정적인 임상 이벤트 발표로 주가가 크게 하락하였다. 7개사는 Licensing 계약 및 M&A 가능성 부각 등 임상과 관련 없는 이슈로 주가가 크게 변동했다. 이 밖에 52개사는 임상 이벤트가 있었음에도 FDA 허가/심사 일정 변경, 경영진 문제, 경쟁 약물의 임상 이벤트, 특허 문제, Licensing 권리 반환, 신속심사 지정, 마일스톤 유입 등과 같은 다양한 이슈로 임상 결과와 주가가 동행하는 모습을 보이지 않았다.
우리는 긍정적인 임상 결과 발표로 주가가 올랐던 55개 기업의 103개 Pipeline을 임상 단계별로 나누어 주가 상승 폭을 추산하였다. 임상 시험 결과 발표일의 종가를 발표 180일 전, 90일 전의 종가와 비교하였고, 결과 발표 전일의 종가를 발표 90일 후, 180일 후의 종가와 비교하여 수익률을 계산하였다.
발표 당일 주가 상승폭은 임상 3상 결과 발표 일에 +34.4%로 가장 컸지만, 이를 제외한 주가 상승 폭은 모든 기간에서 임상 2상 결과 발표 때에 가장 큰 폭으로 상승하였다. 결과 발표 전후 180일 간의 주가 수익률도 임상 2상 결과 발표가 +156.3%로 가장 우수한 수익률을 보였고 1/2상(+97.8%), 임상 1상(+93.1%), 허가(+80.6%), 임상 3상(+68.4%) 순으로 수익률이 좋았다. 인상 깊은 점은 후기 임상이나 허가보다 임상 1상과 1/2상 결과 발표의 주가 상승 폭이 컸다는 점이다. 임상 성공률이 낮을수록 성공 시 주가 상승 폭이 클 것이라는 우리의 가설에 부합하는 분석 결과이다.

임상 시험에서 실패하여 주가가 폭락했던 16개 기업의 임상 이벤트 또한 단계별로 구분하여 주가 수익률을 추산하였다. 임상 2상의 경우 결과 발표에 대한 기대감으로 180일 전과 비교하여 평균적으로 주가가 24.8% 상승하였고, 그 여파로 인해 실패 후 90일(-60.0%), 180일(-60.1%)까지 임상 3상을 실패한 경우(90일 -47.3%, 180일 -49.0%)보다 더 큰 폭으로 하락하였다. 전후 180일 수익률을 보면 임상 3상을 실패하였을 때 주가는 46.5% 하락하여 임상 2상 실패(-30.2%)보다 부진한 수익률을 보였다. 즉, 임상 3상 실패에 따른 주가 하락 위험이 임상 2상 실패보다 크다는 것을 의미한다.

Ⅳ-2-2. 기업별 케이스

1. Nektar Therapeutics
2005년부터 10년간 20억달러를 좀처럼 돌파하지 못했던 Nektar Therapeutics의 시가총액을 100억달러까지 끌어올린 Pipeline은 NKTR-214이다. NKTR-214는 T세포와 NK세포의 증식 및 활성화를 돕는 사이토카인 Interleukin-2(IL-2)에 6개의 PEG를 접합하여 지속성을 높이고 조절 T세포의 증식을 방지한다.
Nektar는 2015년 12월 NKTR-214를 고형암 치료제로 임상 1/2상을 개시하였다. 이후 지속적으로 NKTR-214의 종양 살상 효과 데이터를 발표하였고, 2016년 4월에는 면역관문억제제와 병용투여했을 때 면역관문억제제 두 개를 사용했을 때보다 우월한 효과를 보인다는 것을 입증했다. 이후 같은 해 9월 BMS와 면역관문억제제 Opdivo와의 병용 투여 공동 연구 계약을 체결하였고 2017년 5월에는 Takeda와도 협력 계약을 체결하면서 꾸준히 기업가치가 상승하였다. 2016년 초부터 2017년 11월(Opdivo와의 병용 임상 중간 결과 발표) 전까지 Nektar의 시가총액은 22억달러에서 37억달러로 63.4% 상승했다. 11월 NKTR-214가 Opdivo와 병용투여했을 때 Opdivo의 반응률을 암종별로 40~70%까지 끌어올린 것으로 발표되며 동사의 주가는 한달 간 131.3% 급등하여 85억달러를 돌파했다. 올해 2월 BMS와 NKTR-214의 Yervoy & Opdivo와의 병용 투여 L/O 계약을 규모 36억달러에 체결하면서 135억달러까지 시가총액이 상승하였고 3월에는 174억달러를 돌파하며 역대 최고치를 경신하였다.

2. Anlylam Pharmaceuticals
Anlylam은 RNA 간섭 기술을 바탕으로 각종 유전병 및 난치병 치료제를 개발하고 있다. Anlylam의 시가총액은 2018년 4월 현재 98억 달러로 2013년 초와 비교하여 약 10배 증가하였다. 2012년 중반부터 2013년까지 주요 Pipeline의 전임상 및 임상 1상 시험이 마무리되고, 특히 핵심 Pipeline인 Patisirian의 임상 2상 시험이 2013년 6월 마무리되며 기업가치가 본격적으로 상승하기 시작했다. 임상 진전에 힘입어 2013년 초 9억 6천만달러였던 동사의 시가총액은 2015년 중반 115억달러까지 상승(+1,103.1%)하였다. 하지만 Patisiran의 임상 3상 기간이 길어지고 2016년 10월 유전성 아밀로이드증 치료제로 개발 중이던 Revusiran이 안전 문제로 임상 3상을 중단하며 100억달러를 돌파했던 시가총액은 1년 3개월여 만에 27억달러 수준까지 급락(-76.6%)하였다. Revusiran과 같은 적응증으로 개발되던 Patisiran까지 영향을 받을까 우려하는 목소리 있었지만 4년여간 진행된 Patisiran의 임상 3상 시험은 2017년 9월 성공적으로 마무리되었다. Anlylam 사는 같은 해 12월 Patisiran의 FDA 허가 신청을 접수하였다. FDA의 혁신신약 지정(Breakthrough Therapy Designation)을 받았기 때문에 오는 6월 안에 허가 여부가 발표될 것으로 예상된다. Anlylam의 시가총액은 Patisiran의 임상 3상 및 허가 기대감으로 다시 탄력을 받기 시작해 올해 3월 148억달러까지 상승하여 역대 최고점을 경신했다.

3. Sage Therapeutics
Sage Therapeutics(이하 Sage)는 GAMA(Gamma-aminobutyric acid), NMDA(N-methyl-D-aspartate)수용체 이상으로 발병하는 중추신경계 질환 치료제를 개발하고 있다. 약물 하나 당 연구 중인 적응증수가 많은 것이 특징이다. 주요 연구 대상은 산후우울증, 간질, 기분 장애, 파킨슨병 등이 있다.
Sage의 시가총액은 2014년 7월 18일 상장 당일 7억 5천만달러였는데, 2018년 4월 현재 77억달러까지 상승(+926.6%)하였다. 놀라운 점은 2017년 초까지 Sage의 시가총액은 20억달러를 하회하였다는 것이다. 즉, 시가총액 상승분 55억달러는 지난 1년 3개월여간 발생하였다.
주가 상승의 트리거는 임상 이벤트였다. 2017년 2월 SAGE-217이 주요 우울장애(Major Depressive Disorder)치료제로 진행되던 임상 2상에서 긍정적인 결과를 발표하며 20억달러를 돌파하였고 임상 진전에 따라 기업가치가 꾸준히 상승하여 같은 해 6월부터 9월 초까지 30억달러대로 안정적인 수준을 유지하였다.
이후 또 하나의 주가 모멘텀으로 작용한 임상 이벤트는 Brexanolone(SAGE-547, 산후우울증 치료제)의 임상 3상 성공이었다. 9월 중순 간질 치료제로 개발 중이던 SAGE-547의 임상 3상 연구가 유효성 입증에 실패하며 주가가 30.6%까지 급락하였지만, 11월 산후우울증 치료제로 임상 3상에 성공하며 기업가치를 36억 달러(+57.8%)까지 견인했다.
Sage의 시가총액을 현재 수준까지 올려놓은 마지막 임상 이벤트는 SAGE-217의 임상 2상 최종 결과 발표였다. 2017년 12월 Sage는 주요 우울장애 치료제로 개발 중인 SAGE-217의 긍정적인 임상 2상 결과를 발표하였고, 당일 주가는 70.0% 상승, 시가총액 65억달러 수준까지 올랐다.

4. Loxo Oncology
Loxo Oncology(이하 Loxo)는 트로포미오신 수용체(TRK, tropomyosin receptor kinase) 중합형(fusion)변이 및 RET(Rearranged during transfection, 유전자 변이) 융합과 같은 유전적변이를 가진 암 환자에게 사용 가능한 범용 항암제를 개발하고 있다. Merck의 Keytruda가 바이오마커에 근거하여 사용 가능한 첫 항암제로 FDA 허가를 받은 바 있다.
Loxo는 2014년 8월 나스닥 시장 상장 이후 2016년 말까지 2억달러에서 7억달러 수준으로 시가총액이 상승 했 다 . 이 후 본 격 적 으 로 기 업 가 치 가 제 고 되 기 시 작 한 것 은 항 암 제 Pipeline Larotrectinib(LOXO-101)의 고무적인 임상 중간결과가 발표된 2017년 6월이다. Loxo는 미국임상종양학회(ASCO)에서 3개의 Larotrectinib 임상 1상, 1/2상 및 2상 시험에서 TRK 중합 변이를 가진 국소 진행성 또는 전이성 고형암을 나타내는 소아 및 성인환자의 76%에서 객관적 반응률(ORR, Objective Response Rate)를 보이며 1차 충족점을 만족시켰다고 발표하였다. 발표 전에도 임상 진전과 후속 Pipeline LOXO-195와 LOXO-292의 임상 1/2상과 1상이 시작되면서 시가총액이 13억달러 수준까지 상승(연초 대비 +84.0%)한 상태였다. Larotrectinib 임상 결과 발표 당일 Loxo의 주가는 43.2% 급등했으며 6월 말 시가총액은 24억 달러까지 상승하여 한 달 동안에만 89.5% 증가하였다. Larotrectinib은 2016년 7월 FDA로부터 혁신신약 지정(Breakthrough Therapy Designation)을 받아, 올해 3월 NDA 신청을 완료한 상태다. 올해 안에 EMA에도 약물 허가 신청을 접수할 계획이다.

5. Puma Biotechnology
Puma Biotechnology(이하 Puma)는 신약 후보물질 Neratinib으로 HER2 양성 유방암 치료제를 개발중이다. Puma의 기업가치는 Pipeline PB272(Neratinib)와 동행하였다.
2012년 4월 상장 당시 Puma의 시가총액은 2.7억달러였다. 2013년 12월 PB272의 긍정적인 임상 2상중간 결과를 발표하며 2년도 안되어 기업가치가 25억달러로 840.4% 상승했다. 이후 임상 진전에 따른 기대감으로 40억달러 수준까지 올랐던 시가총액은 별다른 임상 이벤트가 없어 20억달러 수준으로 회복하였다. 하지만 2014년 7월 임상 3상에서 위약대비 disease-free survival이 33% 향상되었다고 발표하며 주가가 또 다시 폭등했다. 발표 당일에만 295.4% 상승하면서 시가 총액 70억달러를 돌파하였고, 9월 중순 83억달러까지 계속 올라 역대 최고 시가총액을 경신했다.
2015년 ASCO(American Society of Clinical Oncology)를 기점으로 Puma의 주가는 하락세에 접어들었다. ASCO에서 기대치에 못 미치는 임상 3상 결과를 발표하였고 설상가상으로 Neratinib이 몇몇 환자들에게서 심한 설사를 일으키는 등 부작용 문제가 제기되었다. 결국 2016년 3월 FDA가 임상 3상에 대한 통계분석의 수정을 권고하면서 두 달 뒤인 5월 7.1억달러까지 기업가치가 하락하였다. Puma는 FDA의 권고 사항을 받아들여 자료를 보완하였고, 같은 해 7월과 8월에 FDA와 EMA에 각각 Neratinib의 허가 신청서를 접수하였다. 2017년 5월 FDA가 Neratinib의 승인여부에 대해 긍정적인 의견을 내놓으면서 시가총액이 1년만에 173.6% 상승하여 19억달러를 돌파하였다. 이후 7월 Neratinib은 연장형 보조 유방암 치료제로 FDA 승인을 받으면서 기업가치가 꾸준히 상향되어 11월 49억달러까지 올랐다. 불과 6개월만에 153.4% 상승한 셈이다.

6. AnaptysBio
AnaptysBio는 감염성 질환 항체 치료제 개발사이다. 보유 Pipeline ANB020은 인터루킨-33(IL-33)저해 항체로 아토피 피부염, 땅콩 알러지, 천식 치료를 목표로 개발 중이다. ANB019는 인터루킨-36(IL-36) 수용체 저해제로 건선 치료제로 개발되고 있다.
AnaptysBio는 2017년 1월 나스닥 시장에 상장되었다. 상장 이후 10월 초까지 별다른 임상 이벤트가 없었으며 시가총액이 5~7억달러 수준으로 유지되었다. 2017년 10월 ANB020의 아토피 피부염 치료임상 2a상 결과 발표를 기점으로 기업가치가 두 배 이상 뛰어 14억달러를 돌파하였다. 이후 한 달여 동안 15억달러 수준의 시가총액을 유지하다가 11월 6일 ANB019의 임상 1상 중간 결과 발표와 12일 ANB020의 천식 치료 임상 2상 개시 등의 임상 이벤트로 다시 우상향하는 모습을 보였다. 올해 3월 초 AnaptysBio의 시가총액은 30억달러를 돌파하였는데, 이는 2017년 10월 ANB020 임상 2a상 결과 발표 전과 비교하여 324.3% 상승한 수치이다.

7. Aerie Pharmaceuticals
Aerie Pharmaceuticals(이하 Aerie)는 개방각녹내장(open-angle glaucoma) 및 고안압증(Ocular Hypertension) 환자의 안압을 낮추는 약물을 개발하고 있다. Rho 인산화효소(ROCK) 및 노르에피네프린 전달체(NET, Norepinephrine transporter)를 억제하여 녹내장 환자의 안압 상승에 관여하는 섬유주대를 표적해 안방수(眼房水)의 양을 증가시켜 안압을 낮추는 기전이다.
지난해 12월 FDA의 승인을 받은 안압 감소 치료제 Rhopressa의 임상 이벤트에 따라 Aerie의 시가총액은 변곡점을 맞았다. 2013년 10월 상장 이후 Rhopressa와 Roclatan의 임상 2상 시험이 순조롭게 진행되면서 기업가치가 2.4억달러에서 2015년 4월 8.5억달러까지 261.2% 상승하였다. 하지만 2014년 12월부터 진행하였던 Rhopressa의 임상 3상 시험에서 2차 평가변수는 충족했지만 1차 평가변수를 충족하지 못한 것으로 밝혀지며 2015년 4월 24일 Aerie의 주가는 63.6% 폭락하였다. 이후 FDA가 1차 평가변수 변경을 허가하며 임상 3상을 재개하였고 2016년 2월 성공적으로 마무리할 수 있었다. 임상 3상 시험의 긍정적인 결과 발표에도 Aerie의 시가총액은 2014년 4월의 고점을 회복하지 못했다. 이전의 임상 실패 경험이 작용한 것으로 보인다.
새로운 주가 트리거는 또 다른 Pipeline Roclatan의 임상 3상 결과 발표였다. 2016년 9월 Aerie는 Rhopressa와 현재 녹내장 치료제로 가장 많이 사용되는 Latanoprost의 복합제 Roclatan의 임상 3상 1차 시험에서 안압을 효과적으로 낮춰준다는 긍정적인 결과를 발표하면서 2015년 4월 이후 부진했던 주가를 발표 당일에만 44.9% 끌어올렸고, Aerie의 시가총액은 최초로 10억달러를 돌파하였다. Aerie의 기업가치를 20억달러 수준까지 또 하나의 임상 이벤트는 Roclatan 임상 3상 2차 시험 결과 발표였다. Aerie는 2017년 5월 Roclatan의 두 번째 임상 3상 시험에서 첫 번째 시험과 같이 효과적인 안압 감소 효과를 확인하였다고 발표하였다. 발표 당일에만 Aerie의 주가는 34.0% 상승하였고 6월에는 최초로 시가총액 20억달러를 돌파하였다.
마지막 임상 이벤트는 FDA의 Rhopressa 허가 권고이다. 임상 3상 실패와 재개, NDA 신청 철회를 비롯하여 우여곡절이 많았던 Pipeline이기에 FDA에서 Rhopressa의 허가에 우호적인 투표 결과를 발표하자 시장의 관심을 얻으며 기업가치가 약 26.4% 상승하는 계기가 되었다. 하지만 허가에 대한 기대감이 컸던 탓인지 12월 초 24억달러까지 올랐던 Aerie의 시가총액은 FDA 허가 발표 이후 오히려 21억달러 수준으로 감소하였다.

8. MyoKardia
MyoKardia는 심근병증 치료제를 개발하고 있다. 가장 앞선 Pipeline인 Mavacamten은 유전성 폐쇄 심근병증 치료제로 개발되고 있으며, MYK-491은 확장성 심근병증 치료제로 개발 중이다.
MyoKardia는 2015년 10월에 나스닥 시장에 상장되었는데, 당시 시가총액은 2.8억달러였다. 당시 개발 중인 Pipeline은 Mavacatem 임상 1상뿐이었는데, 2016년 7월 완료되면서 9월까지 시가총액이 6억달러 수준까지 상승하였다. 이는 상장 때와 비교하여 117.6% 상승한 수치이다. 이후 Mavacamten이 임상 2상에 진입하여 결과 발표까지 임상 이벤트가 없었기 때문에 약 1년간 시가총액은 5~6억달러 수준에 머물렀다.
MyoKardia의 기업가치를 15억달러까지 단숨에 끌어올린 이벤트는 Mavacamten의 임상 2상 결과 발표였다. 2017년 8월, MyoKardia는 유전성 폐쇄 심근병증 치료를 위한 Mavacamten의 임상 2상 시험이 1차 평가변수를 충족시켰다고 발표하며 시가 총액이 9.9억달러까지 상승하였다. 같은 해 9월 추가 데이터를 발표하며 MyoKardia의 기업가치는 17억달러 수준을 돌파하였다. Mavacamten의 임상 2상 결과 발표 전(8월 6일)과 비교하여 215.6% 확대된 셈이다. 2018년에 접어들어서는 Mavacamten의 임상 3상 진입과 후속 Pipeline MYK-491 임상 1b상 진입에 대한 기대감으로 2월 말 시가총액이 22억달러까지 상승해 역대 최고치를 경신했다.

9. Kura Oncology
Kura Oncology(이하 Kura)는 유전정보, 생활습관과 같은 개인정보를 활용하여 최적화된 진단 및 치료를 적용하는‘정밀 의학(Precision Medicine)’에 기초한 항암제를 개발하고 있다. 파르네실 전이효소억제제(Farnesyl transferase inhibitor) Tipifarnib으로 고형암 및 혈액암 치료제 개발을 위한 임상 시험을 진행하고 있다.
Kura는 2015년 11월 나스닥 시장에 상장되었다. 당시 Tipifarnib은 H라스 변이 머리 목 편평세포암과 말초성 T세포 림프종 치료제 임상 2상 시험이 진행 중이었는데, 상장 후 1년 간 임상 이벤트가 없었기 때문에 2017년 2월 Kura의 시가총액은 상장 당시보다 오히려 15.3% 가량 하락한 1.4억달러 수준에 머물렀다. 하지만 2월 말 편평세포암 임상 2상 시험의 기초자(Preliminary data) 발표를 기점으로 변곡점을 맞이했다. 임상 2상 시험 결과를 최초로 발표하면서 같은 해 3월 초 시가총액이 처음으로 2억달러를 돌파하였고, 한 동안 비슷한 수준을 유지하다 6개월 뒤인 9월 임상 2상 시험의 긍정적인 결과를 발표하면서 3.3억달러까지 급등(+52.9%)했다. 적응증 확대를 위한 추가 임상 2상 진입과 임상 결과를 꾸준히 업데이트하면서 주가는 상향추세를 이어갔고, 올해 3월에는 시가총액이 7.8억달러까지 상승하면서 1년 전과 비교하여 265.2% 상승하였다.

Ⅴ. 국내 바이오 기업 투자 Idea
우리는 앞서 국내와 미국 바이오 기업들의 주가는 대부분 R&D 이벤트에 급등락하며, 큰 이슈 없이 신약 Pipeline 임상시험이 제대로 작동되고 있다면 주가는 해당 임상 단계 종료 후 다음 임상 단계로 진행 시마다 계단식으로 상승함을 알 수 있었다. 각 임상 단계별 다음 임상 단계로의 진행 성공률과 최종 품목허가까지의 성공확률이 변화하기 때문이다. 임상 1상 단계에 있는 신약 Pipeline의 가치와 임상 2상 단계에 있는 신약 Pipeline의 가치 평가 변수는 상이하다. 따라서 해당 임상 단계가 성공적으로 완료 (임상 결과 release)되어야만 다음 임상 단계에서의 가치 평가 변수를 일시 반영해 신약 Pipeline 가치를 상승시키고, 유통시장에서 주가는 이를 즉각적으로 반영한다.
임상의 성공적 완료로 계단식의 기업가치 상승 폭이 가장 크게 나타나는 임상 단계는 다음 임상 단계로의 진행 확률이 낮은 2상 단계이다. 1) 2상을 성공적으로 완료 시에는 최종 품목허가까지의 성공확률이 15%에서 50%로 상승하는데다 2) 효과성을 입증하지 못하거나, 향후 3상에서 투입될 비용을 고려해 수익 창출 가능성이 낮을 경우 신약 자산에 대한 투자를 중단할 가능성이 높은 단계로 최종 임상 결과 발표 이전 주가는 오히려 리스크를 반영할 수 있기 때문에 성공 시에는 주가 진폭이 크게 나타날 수 있다. 이 경우 임상 결과 release 이후 투자해도 의미있는 수익률을 시현할 수 있다. 3) 또한 평균 2년 소요되는 임상 2상 단계 종료 시 상업화 시점까지의 시간가치 할인율 축소로 신약의 현가 가치가 상승하기 때문이다.
한편 바이오 기업들의 임상 결과 release 시점을 정확하게 예측하는 것은 내부관계자가 아닌 이상 어
려운 문제이다. 임상이 진행되는 단계에서 해당 임상의 통계적 유의미한 효과성과 안전성을 발표할 수 없기 때문이다. 결국 임상에 대한 결과와 다음 임상 단계로의 진행 가능성은 공식적인 임상 기간 종료 후 일정기간 통계적 분석 후 기업이 release하는 시점을 기다릴 수 밖에 없다. 따라서 release 시점을 겨냥한 단기 투자에는 리스크가 있다. 오히려 임상 정보 사이트에서 공개되는 공식적인 임상 기간과 각 임상 단계별 평균 소요 기간을 고려해 임상 결과 release 이벤트가 있을 수 있는 일정 기간 동안의 투자가 합리적이며, 이 경우 release 이후 보다는 이전 시기 투자가 수익률 시현에 효과적이다. 우리는 바이오 기업들의 임상 release 시점을 대략적으로라도 예측하기 쉽게 하기 위해서 R&D 주력의 주요 바이오 기업 22개사의 핵심 신약 Pipeline 중심으로 임상 진행단계를 도식화(Fig.51~52)했으며, 이는 앞으로 주기적으로 업데이트할 계획이다. 다만 임상의 공식적인 기간은 국내 식약처 온라인 의약도서 (drug.mfds.go.kr)과 미국 임상정보 사이트(clinicaltrials.gov) 기준으로 작성했으며, 환자 모집과 투약 시기 등의 차이로 개별 기업 스케줄과는 상이할 수 있다. 임상 스케줄 도식화 후 연도별 각 임상단계에 있는 신약 Pipeline 개수를 합산해 보면 2015년부터 임상 단계에 진입해 있는 신약 Pipeline 수가 확연하게 증가하고 있으며, 임상 2상 이상의 후기 임상 단계의 비중도 높아지고 있다. 22개 바이오 기업의 임상 단계에 있는 Pipeline 수는 2014년 16개에서 2015년 25개로 증가했고, 2016년과 2017년 각각 30개, 35개에서 2018년에는 56개로 크게 증가한다.

임상 진행 단계별로 보면 후기 임상 Pipeline 비중이 높아지고 있는 추세이다. 전체 임상 과제에서 임상 2상 Pipeline 비중은 2014년 12%에 불과했으나, 2015년 16%, 2016년 24%, 2017년 36%로 지속해서 확대되고 있으며 특히 2018년에는 60%로 집중되어있다. 임상 3상 Pipeline 비중 역시 2014년 8%에서 2015년에는 24%로 크게 확대되었으며, 2018년에는 44%까지 확대된다. 임상 2상에서 임상 3상으로 진행되는 단계에서 신약 Pipeline의 가치 상승이 가장 큰 폭으로 이루어짐을 고려할 때 2018년과 2019년 업종 주가 전망은 긍정적이다. 다만 2018년 대비 2019년의 신약 Pipeline 수가 감소하는데 이는 올해 임상 3상 종료 단계에 있는 신약 과제들이 품목허가 승인 단계로 넘어가면서 제외되기 때문이다. 또한 현재 임상정보 사이트에 공식적으로 공개되어 있는 신약 Pipeline 만을 포함하기 때문에 임상 이전 단계에 있는 Pipeline에 대한 정보는 임상 단계 진입시 사후 확인되기 때문이다. 앞선 국내와 미국 바이오 기업의 R&D 이벤트에 따른 주가 동향 실증 사례 고찰을 통해 우리가 얻은 투자 아이디어를 요약하면 다음과 같다.
첫째, R&D 주력의 바이오 기업 주가는 임상 한 단계 성공적 완료 시마다 품목 허가까지의 성공확률 상승에 따른 신약 Pipeline 가치 상승을 일시 반영하여 계단식으로 움직인다.
둘째, 현재 임상 단계 완료 후 다음 임상 단계로 진입 시 주가 상승 효과가 가장 크게 나타나는 단계는 임상 2상을 완료하고 3상 단계로 넘어가는 시점이다.
셋째, 임상 단계 종료 후 신약 Pipeline 가치 상승을 주가는 일시에 반영하나,임상 종료가 release되는 시점은 사전 예측이 어렵기 때문에 기간 투자가 합리적이다.이 경우 release 이후 보다는 이전 6개월 투자가 효과적이다.
우리는 이러한 아이디어를 가지고 2018년 하반기와 2019년 상반기에 걸쳐 주력 Pipeline의 임상 2상 결과 발표와 임상 1/2상에 신규 진입하는 Pipeline 보유 기업에 관심을 높일 것을 권고한다. 해당 기업은 P9의 Fig017번에 Ⅱ 그룹에 Grouping 되어있는 기업으로, 이 중에서도 한올바이오와 젬백스, 제넥신과 알테오젠을 선호한다.

ⅤI. Appendix
1 . 바이오 기업 신약가치 추정을 위한 주요 변수
임상단계별/ 질환별 Phase Success 및 LOA(Likeligood of Approval)미국 생명공학기술혁신기구(Biotechnology Innovation Organization, BIO)의‘Clinical Development Success Rates 2006-2015’자료에 따르면 2006년부터 2015년까지 지난 십 년간 개발된 신약 후보물질의 임상 1상부터 최종 품목 허가까지의 평균적인 승인 확률(Likelihood of Approval, LOA)은 9.6%이고 항암제를 제외 시는 11.9%였다. 또한 임상 2상 단계에서 3상으로의 진행 성공률이 30.7%로 나
머지 임상단계에서의 성공률 대비 현격히 낮았다. 임상 1상에서 2상으로의 진행 확률은 63.2%, 임상 3상에서 NDA 제출까지의 진행 확률은 58.1%, NDA 제출 후 최종 허가 승인까지의 진행 확률은 85.3% 였다.
임상 2상은 약물의 유효성 확인을 통해 개발 프로그램의 상업적 실행 가능성에 대한 개념 입증이 신중하게 시험되는 첫 단계로, 임상 2상의 결과를 보고 비용이 많이 드는 대규모의 3상 시험 진행 여부를 결정해야 한다. 따라서 이 단계는 기업이 상업적 실행 가능성이나 유익성이 충분하지 않다는 등의 다양한 사유로 해당 신약개발을 중단할 가능성이 가장 높은 시기이다. 통계적으로 다음 임상 단계로의 진행 성공률이 2상에서 현격히 낮은 이유가 여기에 있다.
주요 14개 질병 분야 중 혈액 질환 관련 신약개발 프로그램이 임상 1상부터 가장 높은 승인 가능성(26.1%)을 보인 반면, 암질환은 가장 저조(5.1%)했다. 암질환 내에서도 혈액암이 고형암에 비해 임상 1상에서부터의 승인 가능성이 2배로 높았다. 이미 승인되었던 약물을 타겟으로 개발된 non-NME 약물들은 혁신 신약 대비 임상 1상부터 승인 가능성이 3배 수준으로 높았다.
희귀 질환을 대상으로 하는 신약개발 프로그램 및 선택을 위한 바이오마커를 사용한 프로그램은 전체 대비 개발 각 단계에서 상대적으로 높은 성공률을 보였다. 희귀 질환의 경우 임상 1상 76.0%, 임상 2상 50.6%, 임상 3상 73.6%, 신약 승인신청 89.2%였고, 선택 바이오마커 사용시 임상 1상 76.7%, 임상 2상 46.7%, 임상 3상 76.5%, 신약 승인신청 94.5%로 높아졌다. 만성 질환 신약개발 프로그램은 임상 1상 58.7%, 임상 2상 27.7%, 임상 3상 61.6%, 신약 승인신청 87.2%로 전체 대비 임상 1상부터 최종 승인까지의 승인 가능성은 상대적으로 저조했다. 대규모로 이질적인 환자 집단이 다루어지는 만성질환 대상 신약 개발에서는 추가적인 안전성 및 유효성 연구들이 많이 필요해 보인다.
미국 FDA 최종 허가를 위한 첫 번째 리뷰 단계에서 가장 높은 승인율을 보인 질환은 항암제이다. 항암제 승인율은 79%로 가장 낮은 승인율을 보이는 정신계 약물(37%) 대비 2배 이상 높았다. 다만 두 번째 리뷰 단계에서의 승인 확률은 호흡계와 알러지 질환 약물이 93~94%로 가장 높았으며, 항암제는 89%로 세 번째로 높았다. 첫 번째 리뷰 단계에서의 승인 확률 대비 두 번째 리뷰 단계에서의 승인 확률 상승 폭은 정신계와 소화계 약물이 30%p 내외로 가장 높았던 반면 항암제와 비뇨기질환, 안질환은 10%p 이내로 가장 낮았다. 한편 주요 질환별 최종 허가에 소요되는 기간 비교시 모든 질환 평균은 18개월이었다. 항암제 평균은 13개월로 가장 짧은 반면 신경계 약물은 평균 24개월로 가장 길었다.

<자료제공:KTB투자증권>

박병우 기자  bwpark0918@pharmstock.co.kr

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