Issue

알테오젠 커버리지 개시

Pitch

•알테오젠에 대한 투자의견 BUY, 목표주가 4.9만원 제시. 4개 Pipeline 위험가중 순현재가치 합산에 순차입금을 차감하여 산출(Fig.01)
•Eylea 바이오시밀러 임상 진입 시 성공확률 상향(15%→50%)에 따른 Pipeline 가치상향 기대, 유방암 ADC 치료제 ALT-P7 국내 임상 1상 완료 후 위암까지 Pipeline확장 가능

Rationale

•ALT-P7: 항체와 약물의 접합성, 체내 안전성, 생산성 측면에서 최초의 ADC 치료제 Kadcyla(2017년 매출 $9억) 대비 우위. ALT-P7 비임상 시험에서 Kadcyla 대비 우수한 유방암 및 위암 치료 효과 일부 확인. 개발 중인 2세대 ADC와 비교하여도 유일하게 독성문제가 제기되지 않음
•Eylea 바이오시밀러: 2017년 매출 $63억 기록한 습성노인성황반변성 치료제 Eylea의 물질특허 2022년 만료, 제형특허는 2027년 만료. 동사는 고유의 제법/제형 특허 보유하여 물질특허 만료 후 최초로 바이오시밀러 출시 가능하고 5년간 독점적 지위 보유. 연내 임상 1상/3상 진입 계획
•Herceptin 바이오시밀러: 글로벌 임상 1상에서 생물학적 동등성 및 안전성 입증. 임상 3상 전개하기 위해 파트너사 모색 중. 중국, 말레이시아, 브라질 기업과 파트너십 체결하여 신흥시장 진출의 교두보 마련
•지속형성장호르몬: NexP 융합 지속형성장호르몬(ALT-P1) 성인대상 국내 임상 2상중. 경쟁약물 대비 가장 적은 투여용량으로 동일한 효과를 내 임상 성공 가능성 높음. 연내에 소아대상 유럽 임상 2상 개시할 계획
•4월 12일 전환우선주 109만주(발행주식수의 8.6%) 주당 29,350원에 발행 결정 공시. 전환 청구기간은 2023년 4월 18일까지, 납입일은 4월 19일. 조달 자금 320억원중 200억원은 시설자금, 120억원은 R&D 비용으로 사용할 계획

Valuation
알테오젠에 대한 투자의견 BUY, 목표가 49,000원을 제시하며 커버리지를 개시한다. 적정 기업가치는 주력 Pipeline 4개의 순 현재가치 합산에 순차입금을 차감하여 산출하였다. 각 Pipeline의 가치를 산출 하기 위한 주요 가정은 다음과 같다.
1) ALP-P1(hGH-NexP): 성장호르몬 치료제 시장 규모는 경쟁사의 지속형 제제 출시가 예상되는 2021년 37억달러에서 6년 뒤 74억달러까지 약 두 배 확대된다고 보았다. ALP-P1은 경쟁 약물 중 5번째로 출시될 것으로 예상되어 Peak 점유율을 16%로 가정하였다. 희귀질환 임상 2상 단계임을 고려하여 성공확률을 33%로 적용했다.
2) ATL-P7(NexMab™): Evaluate Pharma에 따르면 2022년 HER2 타겟 유방암 ADC 치료제의 예상 시장규모는 약 17억달러이다. ADC 치료제의 출시를 반영하여 향후 2년의 성장률을 20%로 가정하였고 뒤로 점차 하락한다고 보았다. ATL-P7은 2세대 ADC 치료제 중 세 번째로 출시되어 Peak 점유율 21%로 가정하였다. 임상 성공확률은 15%를 적용하였다.
3) Eylea 바이오시밀러: Evaluate Pharma에 따르면 2022년 황반변성치료제 시장은 약 69억달러이다. 향후 1% 시장 성장률을 가정하였다. 현재 Eylea의 황반변성치료제 시장 내의 매출 비중이 34%이기 때문에 Eylea의 첫 번째 바이오시밀러인 동사 제품은 Peak 점유율을 20%로 가정하였다. 바이오시밀러이지만 글로벌 임상 진입 전 단계이기 때문에 성공확률을 15%로 보수적으로 잡았다.
4) Herceptin 바이오시밀러: Trastuzumab 전체 시장은 바이오시밀러 침투에 따른 가격 인하로 1~2%성장에 그치는 것으로 가정하였고, Herceptin 오리지널의 경우 13%씩 감소한다고 보았다. 그리고 전체 시장에서 Herceptin 오리지널을 뺀 규모를 바이오시밀러 시장 규모로 산정하였다. 동사의 Herceptin 바이오시밀러 타겟시장은 신흥국인데, 오리지널에서 신흥국 매출 비중이 25% 내외이므로 동사 제품의 Peak 매출 비중을 10%로 가정하였다. 글로벌 1상을 완료한 상태기 때문에 성공확률 50%를 적용 하였다.

R&D Pipeline
차세대 NexMab 기반 표적항암제 ALT-P7
ADC(Antibody Drug Conjugate: 항체-약물 접합체)는 항체와 독성이 있는 약물, 그리고 둘을 이어주는 링커로 구성되어있다. 종양세포의 표면에 있는 항원에 특이적으로 결합하는 단클론 항체의 암세포 표적기능과 화학약품의 탁월한 약효를 합쳐 항암 치료 효과를 향상시키는 것이 ADC의 목표이다. 치료용 ADC를 개발할 때 가장 중요한 것은 항체와 약물이 Site-specific(위치 특이적)하게 붙어야 한다는 것과 약물이 혈액에서는 prodrug의 형태로 독성을 보이지 않다가 암세포에 도달해 분리되며 약효를 내야 한다는 점이다. 개발에 실패했거나 부작용이 큰 ADC들은 항체와 약물이 붙는 위치를 특정하지 못하고 또 결합력이 약해 약효 지속성이 떨어지고 독성 문제가 있었다. 알테오젠의 NexMab 기술은 HER2 타겟 항체 말단에 아미노산을 결합하여 약물과 항체의 위치 선택적 접합이 가능하게 하였다. 원하는 곳에 붙고 또 결합력이 세서 탁월한 체내 안전성과 높은 접합 수율을 자랑한다. NexMab 기술은 현재 미국을 비롯한 5개 국가에 특허 등록을 완료하였고 5개 국가에서는 출원 중이다.

최초의 FDA 허가를 받은 ADC 치료제는 Roche의 Kadcyla다. 1세대 ADC로 2013년에 출시되었는데,독성과 약효 문제가 있었음에도 작년 기준 매출 9억달러를 돌파하였다. ADC 치료제의 시장성을 볼 수 있는 사례다. Evaluate Pharma에 따르면 ADC 치료제 시장은 2017년부터 2022년까지 5년 평균 CAGR36.0%로 성장하여 7.5억달러를 넘어설 것이라고 한다. 특히 기존에 출시된 Kadcyla와 Adcetris를 제외한 신제품 매출의 5년 평균 CAGR이 +68.1%로 훨씬 크다는 점에서 보아 유방암 ADC 치료제를 개발중인 알테오젠에게 긍정적이다.
유방암 치료제로 개발 중인 ADC 신약 과제들 대부분은 HER2 양성 유방암 대상자 중 표준 치료를 실패한 전이성/재발성 환자를 대상으로 한다. HER2 발현이 낮아 Herceptin 투여로 치료 효과를 보지 못한 환자들까지 ADC 치료의 대상이 될 수 있다. 다른 Pipeline과 비교할 때 ALT-P7은 임상 1상을 진행 중으로 결코 앞서 있지 않다. 하지만 각각 임상 2상과 1/2상을 진행 중인 Daiichi Sanjyo의 DS-8201과 Astrazeneca의 MEDI4276은 위치 선택적 접합이 불가능한 1세대 ADC 치료제라는 점에서 경쟁력이 떨어진다. 또한 2세대인 SYD-985와 XMT-1522는 일부 독성 문제가 제기되고 있다. ALT-P7는 지난해 7월 IND 승인을 받고 국내 임상 1상을 시작하였으며 올해 10월 완료할 것으로 기대된다. 아직까지 제기된 안정성 이슈는 없으며 DAR(Drug-Antibody Ratio)도 2개로 일정해 항체-약물 접합 안정성이 입증되었다. 또한 비임상 시험에서 Kadcyla 대비 뛰어난 유방암/위암 치료효과를 확인하였다. 임상 1상 완료 후 유방암과 위암으로 나누어 Pipeline을 확장할 계획이다.

바이오시밀러-Eylea
알테오젠은 wAMD(wet age related macular degeneration: 습성 노인성 황반변성, 이하 AMD) 치료제 Eylea의 바이오시밀러도 개발하고 있다. 황반변성은 노화에 따라 황반 기능이 저하됨으로써 시력이 떨어지거나 상실되는 질병이다. 습성 노인성 황반변성은 황반부 아래층의 맥락막에 비정상적으로 신생혈관이 생성되어 팽창하면서 증세를 일으킨다. 이 혈관이 터지면 출혈과 부종을 일으키고 흉터를 만들어 중심시력에 영향을 준다. 심하면 실명에 이르기도 한다. 해마다 15만명의 미국인이 습성 노인성 황반변성으로 진단을 받고 있으며, 전 세계적으로 2,500만명이 이 병을 앓고 있다. Eylea는 Regeneron에서 개발한 혈관내피세포성장인자(VEGF: Vascular endothelial growth factor) 저해제 계열 치료제로 AMD와 망막정맥 폐쇄성 황반부종, 당뇨병성 황반부종, 병적 근시 등 다양한 적응증으로 허가를 받았다. 최초의 AMD 치료제는 2006년에 출시된 Novartis의 Lucentis였는데 2011년 Eylea 출시 이후 매출 성장이 정체되었다. Lucentis는 월 1회 주사를 맞아야 하지만 Eylea는 약효가 두달간 지속되어 환자의 편의성이 컸기 때문이다. 이 같은 경쟁우위로 Eylea는 출시 5년만에 Lucentis의 매출을 넘어섰고 지난해에는 매출 63억달러를 돌파하였다. Evaluate Pharma 자료에 따른 AMD 치료제 전체 매출은 2017년 63억달러에서 2022년 69억달러로 소폭 성장할 것으로 예상된다. AMD 치료제 개발 현황을 보면 진행 중인 15개 Pipeline 중 7개가 Lucentis 바이오시밀러 개발 파이프 라인이고 3개는 신약, 또 다른 세 개는 Eylea 바이오시밀러이다. Lucentis의 특허가 2017년 만료되면서 다수의 제약사들이 바이오시밀러 개발에 뛰어들었다. 반면 Eylea는 2022년 물질특허가 만료되지만 2027년까지 제형특허가 유효해 바이오시밀러의 침투가 어렵다. 알테오젠은 고유의 제형/제법 특허를 보유하여 물질특허가 만료되는 2022년 세계 최초로 Eylea의 바이오시밀러를 출시할 수 있다. 미국에서 비임상 시험을 통해 생물학적 동등성도 이미 입증하여 다른 Eylea 바이오시밀러 Pipeline보다 앞서있다.
Lucentis와는 투여 간격에서 우위를 확보하여 후기 임상에 진입한 바이오시밀러 Pipeline이 크게 위협이 되지는 않는다. 오히려 그간 여러 신약 Pipeline이 임상 3상에서 실패하며 새로운 황반변성 치료제의 개발이 불가능한 것 아니냐는 의견도 있었는데 이에 대한 논란을 잠재우고 있는 Pipeline이 Novartis의 Brolucizumab이다. 2차 임상 3상 시험을 진행 중인데, 오는 9월 종료될 것으로 예상된다.
Brolucizumab은 1,800명 대상 대규모 임상에서 안정성과 효능에서 Eylea 대비 비열등성을 입증했고 절반이 12주 간격으로 투여를 받아 효과를 보는 등 연 4회 투여의 가능성도 열어두고 있다. Renegeron에서도 Eylea를 12주 간격 1회 투여하는 요법으로 적응증 확대 신청을 FDA에 접수하였다. 오는 8월까지 승인 여부에 대한 결론이 도출될 것으로 보인다. 또한 VEGF 활성 억제 유전자를 탑재하여 단회 투여로 완치가 가능한 아데노 바이러스 플랫폼 치료제 두 개도 각각 임상 1상과 전임상 중이다.

Eylea 바이오시밀러 Pipeline은 일본 Kissei와 공동개발 중이다. Kissei가 알테오젠의 지분 5.4%를 보유하고 있다. Eylea 바이오시밀러의 임상 1상과 3상 비용은 Kissei가 부담하고 약물 생산을 알테오젠이 담당한다. Kissei 쪽은 일본 판권, 알테오젠은 한국 판권에 대한 권리를 가지고 있고 글로벌 시장에 대한 계약 구조는 정해지지 않았다. 오는 4월까지 미국 비임상 시험 결과를 발표하고 글로벌/국내 임상 1/3상 진입에 대한 전략을 확정할 계획이다.

바이오시밀러-허셉틴

허셉틴 바이오시밀러는 이미 Amgen, Mylan 등 대형 제약사에서 허가 승인도 받았고 임상 3상 단계인 Pipeline도 다수 있다. 이에 따라 본격적으로 바이오시밀러가 출시되는 2018년부터 허셉틴 오리지널매출이 급격히 감소하여 2022년에는 바이오시밀러 매출이 더 클 것으로 전망한다. 알테오젠은 이미 대형제약사들이 포진해있는 선진시장이 아닌 개발도상국을 타겟으로 ALT02(허셉틴 바이오시밀러)를 개발할 계획이다. 글로벌 임상 1상에서 약동학 및 바이오동등성, 그리고 안전성을 입증했으며 면역 원성도 오리지널과 동등한 수준임을 증명했다. 현재 ALT02의 글로벌 임상 1상을 완료한 상태이고 글로벌 임상 3상 진입을 위해 파트너사를 모색하고 있다. 중남미는 브라질의 Cristalia, 중국은 Qilu, 그리고 동남아시아 시장은 최근 말레이시아 Innobioventure와의 JV를 통해 해외 임상의 교두보를 마련하였다.

NexP 융합 기술

알테오젠의 NexP는 단백질 분해효소 억제제 역할을 하는 A1AT(Alpha 1 Anti Trypsin)을 당화(Glycosylation)하여 체내 지속성을 늘리고, 아미노산 치환을 통해 단백질 고유의 활성을 제거한 기술을 일컫는다. A1AT는 인체에 풍부하게 존재하며 폐기종 치료제로 오랜 기간 사용될 만큼 안정성이 입증되었다. 동사는 NexP 융합 기술을 미국을 포함한 13개국에 특허를 등록하였거나 출원 중이다. NexP를 유전자 재조합을 통해 여러 단백질의약품과 융합하면 효능의 지속성을 증가시키고 활성을 유지할 수 있다. 알테오젠은 NexP를 성장호르몬과 융합하여 지속형성장호르몬(ALT-P1)을 개발 중이다. ALT-P1은 한국 미국, 유럽, 일본에서 특허 등록을 완료하여 권리를 보호받고 있다. ALT-P1은 건강 성인 남성 대상 임상 1상에서 약동학 및 약력학 실험 결과 안전성과 1주 지속성을 입증하였다. 지난해 7월 국내 성인 대상 임상 1b/2a상 승인을 받아 시험을 진행 중이며 올해 하반기 안에 완료할 예정이다. 국내 임상이 종료되기에 앞서 소아 대상 유럽 임상 2상도 개시할 계획이다. 다른 지속형성장호르몬 개발사들에 비해 소아 대상 임상 스케줄이 뒤쳐져 있지만, 최소의 용량으로 같은 효능을 볼 수 있다는 점에서 고용량 투여 부담이 큰 소아 임상의 성공 가능성이 높다고 볼 수 있다.

알테오제은 지속형성장호르몬 외에 지속형 혈우병치료제(FVⅡa-NexP)도 개발 중이다. 혈우병은 혈액 응고인자의 결핍으로 발병하는 출혈성 질환이다. 8인자가 부족하면 A형 혈우병이, 9인자가 결핍되는 B형 혈우병이 발병한다. 전세계적으로 70만명이 혈우병을 앓고 있다. 중증 혈우병 A 환자의 11%와 중증 혈우병 B환자의 5%는 혈액 응고인자 투입 시 중화 항체를 발생시킨다. 항체 환자의 경우 출혈 양상이 항체가 없는 환자들에 비해 중증으로 나타나면서 생명을 위협하기도 한다. 항체 환자들은 항체 우회치료제를 통해 치료받아야 하는데 그 중 하나가 rFVIIa (recombinant activated factor VII)이다. 현재 rFVIIa로 개발된 혈우병 치료제는 NovoSeven 뿐이다. NovoSeven은 지난해 약 14억달러의 매출을 기록하였는데, 지속형제제 개발에 따라 매출이 역성장할 것으로 전망되고 있다. 알테오젠이 개발 중인 FVⅡa-NexP는 소아에서 1.32시간, 성인의 경우 2.72 시간으로 매우 짧은 NovoSeven의 반감기를 3~4배 정도 늘린 지속형 혈우병 치료제다. rFVIIa 활용해 지속형 혈우병 치료제를 개발 중인 회사는 알테오젠을 포함하여 3개가 있다. CSL과 OPKO 모두 임상 단계에 진입하여 알테오젠보다 상당히 앞서 있는 상태이다. 하지만 동물실험을 통해 확인한 FVⅡa-NexP의 효능이 월등히 좋았다. 향후 임상 진입을 통해 확인할 수 있는 연구 결과에 주시할 필요가 있다. <자료제공:KTB투자증권>

김사랑 기자  kimsarang0420

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