Issue

제넥신 커버리지 개시

Pitch

•제넥신 대한 투자의견 BUY, 목표주가 14만원 제시. 목표주가는 4개 주력 Pipeline의 위험가중 순 현재가치 합산을 발행주식수로 나누어 산출(Fig.01)
•면역관문억제제의 항암 치료효과를 높이기 위해 병용투여 요법에 대한 Big Pharma의 수요 확대 중. IL-7으로 유일하게 개발되고 있는 HyLeukin은 NKTR-214에 이어 매력적인 병용투여 대상

Rationale

•Nektar의 NKTR-214는 동사의 HyLeukin과 같은 인터류킨 계열 T세포 증폭제. NKTR-214는 BMS의 Opdivo와 병용 연구 후 $36억의 대규모 L/O 체결. Nektar의 기업가치 재평가 중(2017년 11월 $50억 → 2018년 3월: $175억)
•NKTR-214는 1상 중에 병용 연구 계약을 체결하고 1/2상 중간결과 발표로 L/O에 성공, 미국 임상 1b상 IND 승인을 받고 진입 예정인 HyLeukin 가치 재평가 기대. 2018 AACR(미국암연구학회, 4/14~18)에서 면역관문억제제와의 병용투여 동물실험 결과발표 예정
•치료제가 없고 경쟁 Pipeline이 하나뿐인 자궁경부전암 DNA 치료백신 Papitrol-188 유럽 임상 2상 결과 하반기 발표 예정. Inovio의 VGX-3100은 같은 적응증으로 임상 3상 중이나 Papitrol-188이 Efficacy에서 우위. Keytruda와의 자궁경부암 타겟 병용요법 국내 임상 1b/2상도 상반기 개시 예정
•지난 3월 지속형성장호르몬 치료제 HyTropin의 소아환자 대상 임상 2상 6개월 추적결과 발표. 월 2회, 주 1회 제형 모두 오리지널 대비 비열등성 입증. 연내 미국 임상 3상 IND 신청할 계획. 3상 진입 시 기술이전 기대 가능

Valuation
제넥신에 대한 투자의견 BUY, 목표주가 14만원으로 커버리지를 개시한다. 제넥신의 적정 기업가치를 산출하기 위해 주력하고 있는 4개 Pipeline의 위험가중 순 현재가치(rNPV)를 합산하였다. 주요 가정은 아래와 같다.
1) HyLeukin(IL-7-hyFC): Evaluate Pharma에서 추정한 2022년 고형암 치료제 합산 매출에 -1%의 성장률을 가정하여 전체 시장 크기를 산정하였고, 그 중 면역관문억제제가 차지하는 약 21%의 시장을 HyLeukin의 타겟으로 잡았다. 출시 6년차인 2030년 Peak 점유율 20%에 도달하고, 예상 이익률 또한 최대치인 50%까지 상승할 것으로 가정하였다. HyLeukin의 체내 안정성을 감안하여 신약개발 성공률을 15%로 산정했다. HyLeukin의 수익은 자회사 NIT(NeoImmuneTech)와 제넥신이 약 7:3으로 나눠 가지는 것으로 추정된다.
2) HyTropin(GX-H9): 성장호르몬 치료제 시장 규모는 경쟁사의 지속형 제제 출시가 예상되는 2021년 37억달러에서 6년 뒤 74억달러까지 약 두 배 확대된다고 보았다. HyTropin은 경쟁 약물 5개 중 4번째로 출시될 것으로 예상되어 7년차 Peak 점유율 20%를 가정하였다. 희귀질환 임상 2상 단계의 성공률 33%를 적용하였다. HyTropin의 수익은 한독과의 계약에 따라 5:5로 나눠 가진다.
3) Papitrol-188 + Keytruda: 2012년 자궁경부암 발병 환자 수 52만명에서 1%씩 증가한다고 가정하였고, 6년 뒤 최대 30%의 환자가 Papitol-188+Keytruda 병용 요법 치료를 받는다고 가정하였다. 약가는 연평균 자궁경부암 치료비용 33,000달러를 적용했다. 성공확률은 8%, 수익 배분률은 Merck와 5:5로 가정하였다.
4) Papitrol-188: 자궁경부전암 환자 60만명이 매년 1%씩 성장하고, 그 중 최대 30%가 Papitrol-188로 치료를 받는 것으로 가정했다. 약가는 경쟁파이프라인 항암제 대비 소폭 낮은 5천달러를 적용했다. 예상 성공률은 10%를 적용하였다.

제넥신의 핵심 기술과 Pipeline
제넥신은 자체 개발 hyFC 항체 융합 기술과 DNA 치료백신 기술을 바탕으로 항암 면역치료제 및 희귀질환 치료제를 개발하고 있다. 1999년 포스텍 학내벤처로 설립되어 2009년 코스닥 시장에 상장되었다. 1) 교모세포종(뇌암) 환자 대상 HyLeukin의 미국 임상 1b상 진입, 2) 성장호르몬결핍증 치료제 HyTropin의 미국 임상 3상 IND 신청과 3) 자궁경부전암 치료제 Papitrol-188의 유럽 임상 2상 결과 발표가 2018년 동사의 주가 모멘텀이 될 것으로 기대한다.
hyFC는 항체의 일종인 IgD와 IgG4를 융합하여 생물학적 활성과 체내 지속력을 극대화한 플랫폼 기술이다. IgD의 Hinge 유연성과 항체-의존적 세포독성(ADCC, antibody dependent cellular cytotoxicity)차단 기능, IgG4의 보체-의존적 세포독성(CDC, complement-dependent cytotoxicity) 차단 기능 및 뛰어난 FcRn 수용체 결합력 등 장점만을 뽑아내 융합하였다. hyFC는 유연한 Hinge로 인해 생체 활성도가 높으며 세포독성이 제거된 상태로 안전하다. 또한 체내 지속력이 뛰어나며 폭 넓은 신약에 적용가능하다는 장점이 있다. 원가 측면에서도 항체 생산 동물세포 배양 공정만 거치면 되기 때문에 특수공정이 필요한 다른 지속형 제제들과 비교하여 우위에 있다. 제넥신은 hyFC 기술을 기반으로 다양한 블록버스터 약물의 Best-in-Class 약물과 First-in-Class 항암 면역치료제를 개발하고 있다.
제넥신이 보유한 DNA 치료백신은 특정 항원을 발현하는 DNA 플라스미드를 통해 면역 반응을 선택적으로 유도하는 면역 치료백신이다. 제넥신은 근육 세포 투여로 DNA 치료백신을 전달하는 방법을 택하고 있는데, 세포 투과율을 높이기 위해 전기천공법을 활용하고 있다. HPV 16/18형 항원을 발현하는 DNA 플라스미드를 활용한 Papitrol-188로 자궁경부전암 치료제의 유럽 임상 2상을 진행 중이다.
또한 Merck와 공동연구 협약을 체결하여 Papitrol-188과 Keytruda의 자궁경부암 환자 대상 병용 임상 1b상을 오는 2분기 안에 개시할 예정이다.

제넥신의 롤모델 Nektar Therapeutics
Nektar의 시가총액은 2017년 10월 말 37억달러에서 4개월 만인 2018년 3월 175억달러까지 374.8% 치솟으며 역대 최고치를 기록하였다. 이는 11월 BMS의 면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitor) Opdivo와의 병용투여 임상 1/2상 결과 발표 덕분이었다. NKTR-214는 사이토카인 IL-2(Interleukin-2)에 PEGlyation 공정을 거쳐 지속성을 높이고 조절 T세포(Regulatory T cell)의 증식을 방지하는 기능을 갖춘 물질이다. IL-2가 T세포의 증식과 활성에 결정적인 역할을 한다고 알려지며 항암제로서의 가능성이 높게 부각되었지만 1) IL-2로 유도된 T세포의 지속성이 짧으며, 2) T세포의 증식을 막는 조절 T세포를 증식시키고 3) 임상 시험에서 독성문제가 부각되는 등 치료제로 활용되기에 어려움이 많았다. NKTR-214는 이러한 장애요소를 해결하고 임상 시험에서 안전성까지 입증한 지속형 IL-2 이다.

최근 항암치료의 대세로 자리잡은 면역관문억제제의 가장 큰 단점은 반응률이 20~30%로 낮다는 점이다. 암을 제거하기보다는 면역 기능을 활성화시키는 것에 초점이 맞춰져 있기 때문이다. 암 환자가 면역치료제를 선택할 때는 이미 장기간의 항암 치료로 체내에 면역세포의 숫자가 적고 기능이 약해져 있는 경우가 많다. 면역관문억제제를 써서 면역 세포를 활성화 시켜야 하는데 정작 그 대상이 되는 면역 세포의 수가 부족하고 약해진 상태인 셈이다. 글로벌 제약사들은 면역관문억제제의 반응률을 높이기 위해 서로 다른 면역관문억제제를 함께 투여하거나, 하나의 면역관문억제제와 항암 바이러스, 표적항체, 케미컬 항암제 등을 함께 투여해 치료 효과를 높이는 병용 임상을 진행하고 있다. Nektar가 주목한 것은 TILs(Tumor Infiltrating Lymphocytes: 종양 침윤 세포)의 수가 부족해 면역관문억제제의 효과가 떨어진다면, TIL를 증식시키고 강화하여 면역관문억제제의 반응률을 높일 수 있을 것이라는 점이다. NKTR-214는 in-vivo 방식으로 사이토카인 IL-2를 통해 종양 미세환경 내에서 종양 특이적 T세포와 NK세포를 증식시킨다. 2016년 4월 미국 암 학회(AACR: American Association of Cancer Research)에서 NKTR-214의 단일 투여로도 CLTA-4 억제제나 PD-1 억제제의 단일 투여보다 TIL을 효과적으로 증식시켰다는 전임상 결과를 발표하였다. 또한 NKTR-214를 CTLA-1, 혹은 PD-1 억제제와 병용 투여한 경우가 두 개의 면역관문억제제 CLTA-4와 PD-1을 함께 투여했을 때 보다 효과가 좋았다고 발표하면서 면역관문억제제와의 병용투여 효과를 입증하였다. 같은 해 9월 BMS와 5개의 적응증을 대상으로 Opdivo와 병용 투여하는 임상 1/2상 공동 연구 계약 체결하였고, 2017년 5월에는 Takeda 제약의 다섯 개 항암 물질과 병용투여하는 콜라보 계약을 체결하였다. 6개월뒤 Opdivo와 NKTR-214의 병용 임상 1/2상 중간결과를 발표하였는데, 암종에 따라 반응률을 40~70%까지 끌어올린 것으로 밝혀지며 주가가 급등했다. 올해 2월에는 BMS와 Upfront만 18억 5천만달러(8억 5천만달러는 Nektar 지분투자), 마일스톤 최대 17억 8천만달러에 NKTR-214와 Opdivo,Yervoy를 병용투여하는 임상 개발 및 글로벌 상업화 권리 Licensing-out 계약을 체결하였다. 9개 암종에 걸친 20개의 적응증에 대한 광범위한 권리 계약이며 NKTR-214에 대한 이익은 Nektar가 65%, BMS가 35%씩 나눠 가지게 된다.

면역항암치료의 병용투여 1등 후보, HyLeukin
HyLeukin은 Interleukin 계열 물질로 면역 세포를 활성화하여 암을 치료한다는 점에서 NKTR-214와 닮아있다. 다만 IL-2 대신에 IL-7을 사용한다. IL-7은 효능과 안전성 면에서 IL-2보다 우수한 사이토카인의 한 종류이다. 조절 T세포를 증식시키지 않으며 유도된 T세포가 6개월 이상 장기 생존하는 등지속성이 우수하다. 또한 면역 항상성을 지켜주는 기능도 있어 과면역 반응에 대한 우려가 없다. 하지만 수분에 취약하여 불안정하고 생산성이 떨어지는 등 제조와 생산의 문제가 크다. 체내에서 반감기가 너무 짧아 임상 효능도 낮았다.
프랑스 바이오 기업 Revimmune(전 Cytheris)은 IL-7을 당화(glycosylate)한 물질 CYT107를 에이즈치료제 및 항암제로 개발하고 있었는데, 2013년 낮은 생산 수율과 효능으로 임상 2상에서 개발을 중단하였다. 현재 IL-7로 임상을 진행 중인 바이오 기업은 제넥신 뿐이다. 제넥신의 HyLeukin은 IL-7에 hyFC를 융합하여 반감기를 3시간에서 1주일로 늘렸으며 특수 엔지니어링을 통해 수분을 차단하여 안전성을 높였다. HyKeukin은 동물실험에서 IL-7에 비해 현저하게 증진된 T세포 증식효과를 확인했으며 건강한 성인 대상 국내 임상 1상에서 안전성을 확인하였다. 올해 3월부터 국내에서 고형암 환자대상 단독투여 임상 1b상을 시작하였고 교모세포종(뇌암) 환자 대상 단독 및 병용투여 임상 1b상도 미국에서 임상 승인을 받아 곧 개시할 예정이다. 다른 암 적응증에 대해서도 면역관문억제제와 병용 임상 1상을 계획하고 있는데 올해 안에 파트너를 선정하여 발표할 계획이다.
지난해 12월에는 중국 I-Mab Biopharma와 기술이전 계약을 체결하여 HyLeukin-7의 중국 전역(대만, 홍콩, 마카오 포함)에 대한 개발권 및 판매 권리를 이전하였다. 계약금은 1,200만달러이며 마일스톤을 포함한 총 계약 금액은 5억 6,000만달러이다. 계약금은 올 1월 수령을 완료하였다. Nektar가 NKTR-214의 임상 1상 진행 과정에서 병용투여 공동연구 계약을 체결하고 임상 1/2상 중간 발표 후기술이전 계약을 체결한 것에서 비춰 볼 때, HyLeukin의 병용 투여 및 단독투여에서 유의미한 성과를 낸다면 Pipeline 재평가가 가능할 것으로 기대한다.

HyTropin(GX-H9)
제넥신의 HyTropin은 hyFC 플랫폼 기술로 성장호르몬의 반감기를 늘린 Best-in-Class 후보 물질이다. 성장호르몬 치료제는 연 30억 달러 수준의 시장을 형성하고 있으며 2020년부터는 지속형 제형 출시에 따라 시장이 성장할 것으로 전망되고 있다.
성장호르몬 결핍증 환자의 80%는 5~12세의 소아 연령대이며 평균 치료 기간 또한 2~7년으로 길기 때문에 투약의 편의성 및 치료 효과 증대를 위해 지속형 치료제에 대한 수요가 크다. Amgen에서 개발한 호중구감소증 치료제 Neupogen의 지속형 제형 Neulasta의 사례에서 보았을 때, 지속형 치료제는 출시 1~2년 만에 기존 치료제의 매출을 따라잡았고 전체 시장 확대에 기여하였다.
글로벌 제약사들은 성장호르몬 결핍증 치료제 시장의 미충족 의료수요를 해결하고 시장을 확대하기 위해 지속형 성장호르몬을 개발해왔다. 하지만 아직까지 개발에 성공한 지속형 성장호르몬은 없다. Genentech, Pfizer, Merck-Serono, Versartis 등 지속형 제제를 개발해온 회사들이 생산 수율, 효능 및 안전성 문제로 줄줄이 개발에 실패했기 때문이다. Versartis는 지난해 9월 월 2회 제형 소아대상 성장호르몬 임상 3상 시험에서 효능 입증에 실패하면서 주가가 87.6% 폭락하였고 경쟁관계에 있는 Ascendis의 주가는 23.4% 상승하였다. 현재 주 1회 치료제는 Ascendis와 OPKO(Pfizer가 L/I)가 소아 대상 임상 3상을 진행 중으로 가장 앞서 있고, Novo Nordisk가 임상 2상 시험을 진행 중이다. 제넥신은 2018년 3월 미국 내분비학회에서 GX-H9의 주 1회 및 월 2회 제형 소아 임상 2상 6개월 데이터를 공개하여 대조군인 1일 제형 Genotropin 대비 비열등성 및 안전성을 입증하였다. 올해 안에 미국 임상3상 IND 신청을 계획하고 있다.

Papitrol-188(GX-188E)
Papitrol-188은 HPV 16/18형 항원을 발현하는 DNA 플라스미드를 탑재한 치료백신으로 자궁경부전암 및 암 치료제로 개발 중이다. 전세계에서 매년 약 27만명의 여성이 자궁경부암으로 사망하고 있으며 매년 약 50만명의 환자가 자궁경부암 진단을 받는다. 자궁경부암의 66%은 HPV 16/18형 감염에서 유래하고 있다. Papitrol-188은 HPV 16/18형에서 유래하는 E6/E7의 항원을 발현하는 DNA 플라스미드를 탑재한 백신이다. Papitrol-188을 투여하면 HPV 바이러스의 특이적 항원에 대한 T세포의 면역반응을 선택적으로 유도하여 CD8+ T세포가 HPV 감염 세포를 제거하여 암을 치료할 수 있다.
자궁경부전암은 진행 정도에 따라 CIN(cervical intraepithelial neoplasia) 단계로 구분된다. CIN1 단계에서는 자연 치유를 기대할 수 있으나 2, 3단계에 해당하는 환자들은 원칙적으로 자궁 경부를 도려내는 수술 말고는 치료법이 없는 실정이다. 수술을 받고 난 뒤 유산이나 조산의 위험이 높아지고 재감염의 위험도 있어 임신 계획이 있는 여성들이 기피하는 경향이 크다. 현재 자궁경부전암 및 암의 근본 치료제를 개발하고 있는 회사는 Inovio(VGX-3100 임상 3상)와 제넥신 뿐이다. 제넥신은 CIN 2단계 환자를 대상으로 Papitrol-188의 국내 임상 2a상 실험을 진행하였다. 총 임상 시험 환자의 59%(38/64)에게서 유효성을 확인하였고, 병변크기가 50% 미만인 환자 중에서는 무려 79%(26/33)가 효과를 보았다. 임상 프로토콜이 달라 단순 비교는 어렵지만 경쟁사 Inovio가 CIN 2&3단계 환자 대상 임상 2상 시험에서 48%(55/114)의 환자가 치료 효과를 본 것과 비교할 때 유효성 측면에서 뛰어난 임상 결과이다. 제넥신은 유럽에서 대조군을 포함한 134명을 대상으로 Papitrol-188의 임상 2b상을 진행하고 있으며 올해 하반기 안에 결과를 발표할 계획이다. 제넥신은 자궁경부암을 타겟하는 Papitrol-188과 Keytruda의 병용 투여 임상 시험도 개시할 예정이다. Merck와 Keytruda 병용 요법 연구 계약을 체결하여 2017년 6월 국내 임상 1b/2상 승인을 받았고 올해 2분기 안에 임상 시험을 개시할 계획이다. 자궁경부암에서 특히 반응률이 낮은 Keytruda와의 병용 투여를 통해 자궁경부암 대상 항원 특이적 T세포의 반응 증가율을 조사하고 병용요법의 안전성을 연구하는 것이 주 목적이다.

김사랑 기자  kimsarang0420

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