Issue

2018 AACR(미국암연구학회, 4/14~18)에서 최초로 EC-18 연구 데이터 공개함에 따라 관심 제고

Pitch

•미충족 의료수요가 큰 질환(항암화학요법 및 방사선 치료요법으로 발병하는 호중구감소증, 구강점막염)을 차별화된 기전으로 치료
•AACR 포스터 발표를 통해 글로벌 제약사들에 최초로 EC-18 소개
•2019년 3월 종료가 예상되는 신약과제 2개의 글로벌 임상 2상 진전에 따라 연중 Pipeline 가치 점증적으로 제고될 것으로 예상

Rationale

•EC-18은 생체면역조절물질로 염증유발 단백질의 발현과 면역세포의 이동을 조절.합성신약으로 바이오의약품 대비 원가가 저렴하며 대량생산이 용이. 환자의 선호도가 높은 경구투여 제형
•호중구감소증치료제: 호중구의 혈관 외 유출을 막는 기전. 호중구의 생성을 촉진하는 G-CSF 기반 치료제의 2017년 매출은 약 $57억. G-CSF가 커버하지 못하는 암종 및 환자가 EC-18의 타겟. 경구투여 제형으로 임상 중인 호중구감소증 신약과제는 2개뿐. EC-18은 미국/한국 임상 2상 진행 중
•구강점막염치료제: 호중구가 구강으로 유출돼 염증을 일으키는 것을 차단. 기존 치료제는 발병원인 해결보다는 증상완화에 초점(17년 합산 매출 $16백만 vs. 미국 연간 진단환자 50만명). 경쟁 신약과제 Barilacidin은 독일 임상 2상 완료. EC-18은 미국/한국 임상 2상 진행 중, FDA 신속심사 대상 지정
•급성방사선증후군: 방사능 피폭에 따라 발생하는 호중구감소증 및 염증성 질환 치료. 2018년 시장규모 약 $25억. 희귀의약품 지정 받아 2019년 말 동물 임상 2상 완료 후 조건부 판매 가능, 신속심사 바우처 획득 및 판매로 Pipeline 3개 중 가장 빠른 수익창출 가능

세 가지 적응증으로 개발 중인 EC-18

엔지켐생명과학은 녹용 유래 합성신약 후보물질 EC-18을 호중구감소증, 구강점막염, 급성방사선 증후군 세 개 질환에 대한 치료제로 개발 중이다. EC-18은 녹용에서 발견된 PLAG라는 물질의 조혈모세포 활성효과 및 구조를 확인하고 엔지켐생명과학이 합성에 성공한 생체 면역조절제이다. 호중구/호산구(백혈구의 일종)의 이동과 전사인자 STAT3, STAT6(세포내 신호전달자, 면역반응 유발)의 억제를 조절하며 사이토카인(IL-4, IL-6)/케모카인(CXCL2/8, CCL26)을 비롯한 염증유발물질 분비를 조절하는 기능을 한다.
EC-18은 개발 당시 물질 특허 요건을 충족시키지 못했다. 대신 2005년부터 2011년까지 대량생산 제법을 연구하여 제법 특허를 출원하였고, 이를 통해 EC-18의 권리를 보호받게 되었다. 제조원가도 기존 합성방법의 1/110 수준으로 낮춰 상업화 성공 가능성을 높였다.

R&D Pipeline

호중구감소증 치료제

호중구감소증은 화학 혹은 방사선 요법에 의한 항암치료로 인해 골수의 기능이 저하되어 호중구(백혈구의 일종)의 생성이 저하되는 항암 치료 부작용의 일종이다. 항암제 사용으로 인한 염증 반응으로 사이토카인 및 케모카인의 분비가 활성화되어 혈액 내의 호중구가 혈관 밖으로 과도하게 유출되는 것도 호중구감소증의 발병 원인이다. ㎣ 당 절대 호중구 수치(Absolute Neutrophil Count, ANC)에 따라 호중구감소증의 위험성을 분류할 수 있는데, 이 수치가 낮아질수록 면역기능이 떨어져 감염의 위험이 커진다. ANC가 500/㎣ 미만일 경우 Grade4로 분류되는데 중증 감염으로 인한 위험성이 극도로 높아져응급 처치가 필요하다.
현재 호중구감소증 치료는 과립구(Granulocyte) 생산을 자극하여 호중구 수를 증진시키는 약물인GM-CSF(Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor)와 G-CSF(Granulocyte-Colony Stimulating Factor)가 유일하다. Amgen의 Neupogen과 Neulasta가 대표적인 G-CSF 기반 호중구감소증 치료제이다. Neulasta는 PEGylation을 통해 Neupogen의 약효 지속성을 늘린 바이오베터 약물로 두 약품의 2017년 합산 매출은 50억달러가 넘는다.
G-CSF는 호중구감소증의 유일한 치료제이지만 여러 가지 한계점이 존재한다. 첫째, 반응률이 50%에 불과하여 치료 효과를 보지 못하는 환자가 많다. 특히 G-CSF 제품들은 발열성 호중구감소증(ANC Grade4이면서 열이 동반되는 경우로 발생빈도는 약 29.3%) 위주로 사용되고 열이 수반되지 않는 호중구감소증에는 적극적으로 사용되지 않고 있다. 둘째, 골수 세포의 성장을 촉진하기 때문에 급성 골수성 백혈병, 혹은 골수이형성 증후군 환자에게는 사용이 제한된다. 셋째, 방사선 요법을 병행한 항암 치료에서는 G-CSF 투여 시 호중구가 과도하게 반응하여 사용이 어렵다.
EC-18은 G-CSF로 효과를 보지 못하며, 방사선 치료 대상이고, 혈액암을 앓고 있는 등 G-CSF의 미 충족 의료수요가 존재하는 환자들을 타겟하고 있다. G-CSF처럼 호중구의 생성을 증가시키는 것이 아니라 혈관 밖으로 호중구가 유출되는 것을 방지하여 항상성을 유지시키는 것이 치료 기전이다. 또한 G-CSF가 암 성장 및 전이 인자인 STAT3를 활성화시키는 부작용이 있는 것에 반해, EC-18은 STAT3를 억제하는 효과까지 있다는 것을 동물실험을 통해 확인하였다. 췌장암 환자 연구자 임상 PoC(Proof of Concept)에서도 EC-18의 호중구감소증 치료효과를 확인하였다. 12주간의 항암치료 동안 EC-18을 복용한 환자군 16명 중에서 ANC가 1,500/㎣ 이하인 환자의 비율은 37.5%였는데, 대조군 32명에서는 82.2%에 달했다.
현재 글로벌 임상 시험을 진행 중인 호중구감소증 치료제 Pipeline 13개 중 G-CSF 기반의 신약과제
는 7개에 달하고 이 중 6개는 바이오시밀러/바이오베터로 개발되고 있다. EC-18처럼 경구 투여 약물로 개발되고 있는 치료제는 Myelo Therapeutics의 Myelo001이 유일하며 독일에서 임상 2상을 완료하였다. 엔지켐생명과학의 EC-18은 현재 미국과 한국에서 임상 2상을 진행 중이며, 2019년 3월 종료후 FDA에 희귀의약품 지정 신청을 하고, 자격 획득 후 2020년 조건부 시판을 목표로 하고 있다.

구강점막염 치료제

구강점막염(Oral Mucositis)은 항암화학방사선 치료 중 발생하는 부작용의 하나로 입이 헐고 궤양이 생기는 질환이다. 음식 섭취가 어려워 환자의 영양상태와 체력을 악화시키고 통증이 극심하다. 발병 원인에 작용하는 뚜렷한 치료제가 없어 구강점막염의 진행을 막기 위해 암치료를 방해하거나 중단하는 사태까지 도달하기도 한다.
전통화학 항암치료를 받는 환자의 20~40%에서 구강점막염이 발병하고 있고 방사선치료를 받는 두경부암 환자의 경우 거의 대부분이 구강점막염을 앓고 있다. National Institutes of Health에 따르면 매년 미국에서 50만명의 환자가 구강점막염으로 진단을 받고 있다. 또한 Northwestern University에서는 구강점막염으로 인해 발생하는 비용을 추산하는 연구를 진행하였는데, 구강점막염을 앓는 암환자의 경우 그렇지 않은 환자에 비해 연간 $17,244를 치료에 더 지출하고 있는 것으로 나타났다. 50만명이 $17,244씩 아낄 수 있다면 연간 86억달러 규모의 가치를 창출하는 셈이다. 엔지켐생명과학은 목표 시장을 26억달러로 추산하고 있다.
치료에 대한 수요가 크고 환자도 많음에도 불구하고 구강점막염의 근본 원인을 제어하는 치료제로 FDA허가를 약품은 전무한 실정이다. Amgen의 Kepivance가 구강점막염 치료제로 유일하게 허가를 받긴 했지만 고형암에는 효과가 없고 증상완화 수준에 그쳤다. 환자들이 사용하고 있는 대부분의 치료제들 또한 일시적으로 증상을 완화시키는 것에 그친 구강세정제에 불과하며 이들의 효능에 대한 통계적 근거도 없다.
항암화학방사선 요법에 의해 호중구가 혈관에서 구강으로 유출되면, 사이토카인 및 케모카인이 분비되며 염증을 유발한다. EC-18은 호중구감소증 치료 방식과 마찬가지로 혈관으로부터 호중구가 유출되어 구강으로 옮겨가는 것을 원천적으로 차단한다. 구강점막염을 치료할 뿐만 아니라 예방하는 효과까지 낼 수 있다. 동물 실험에서 항암화학방사선 치료로 인한 구강점막염의 예방 및 치료 효능을 확인하였다.
현재 구강점막염 치료제로 개발되고 있는 신약 과제는 EC-18을 포함하여 8개가 있다. 이 중 6개가 FDA로부터 신속심사 지정을 받았고 Brilacidin은 희귀의약품으로 지정을 받았다. 그만큼 새로운 치료제에 대한 니즈가 크다는 방증이다. EC-18과 직접적인 경쟁관계에 있는 Pipeline은 희귀의약품 지정을 받은 Innovation Pharmaceuticalsd의 Brilacidin이다. 두 Pipeline 모두 구강점막염의 발병을 방지하는 것을 임상의 1차 평가변수로 잡아 예방에 초점을 맞췄다. Brilacidin은 지난해 11월 61명을 대상으로 한 임상 2상을 성공적으로 완료하였다. EC-18은 동물실험에서 임상 2상 승인을 받아 곧 개시할 예정이며 완료 예상 시기는 2019년 6월이다. 신속심사 지정을 받았기 때문에 임상 2상 완료 후 조건부 판매허가 및 시판이 가능할 것으로 기대된다.

급성방사선증후군

급성방사선증후군(ARS, Acute Radiation Syndrome) 방사능 피폭에 따라 발생하는 여러 부작용을 일컫는다. 호중구감소증부터 시작해서 각종 점막염, 페렴까지 확대될 수 있고 가장 마지막으로는 신경계손상까지 유발할 수 있다. 2018년 기준 ARS 시장규모는 약 25억달러로 추산되는데, EC-18의 목표시장은 13억달러 규모이다. G-CSF는 호중구감소증에서만 효과를 보았지만 EC-18은 호중구의 혈관외 유출을 막는 기전으로 호중구가 유출되어 발생하는 폐렴까지 치료효과가 있다는 것을 확인했다.
지난해 12월 FDA로부터 희귀의약품 지정을 받아 여러 혜택을 부여 받았으며 임상 2상 후 조건부 판매가 가능하다. 올해 하반기 안에 IND 신청하여 동물 임상 2상을 개시하고, 2019년 말 완료 후 NDA신청과 더불어 신속심사 바우처(PRV, Priority Review Voucher)를 획득할 계획이다. 신속심사 바우처는 통상적으로 1년 이상이 소요되는 심사 기간을 6개월로 단축시킬 수 있는 일종의 권리로, 부여 받은 당사자가 직접 사용할 수도 있고 다른 제약사에 판매할 수도 있다. 평균적으로 약 2억달러에 거래되었다. 급성방사성증후군은 PRV로 세 개의 Pipeline 중에서 가장 빠르게 수익을 낼 수 있는 Pipeline이다. <자료제공:KTB투자증권>

김사랑 기자  kimsarang0420

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