플랫폼 기술을 보유한 신약개발 기업
제넥신은 1999년 포스텍 학내벤처로 출발, 2009년 기술성 평가로 코스닥에 상장된 신약개발 벤처기업이다. 주요 핵심 기술로 단백질 신약(hyFc 융합) 기술과 유전자 치료제(DNA치료백신) 플랫폼 기술을 동시에 보유하고 있다. 동사에 대한 투자 포인트는 1) 주요 원천 기술의 기술 검증을 앞둔 시점, 2) 면역항암제 개발 기업으로서의 재평가, 3) 우호적인 파이프라인 거시환경에 있다.

hyFc융합 기술, bio-better로 기술 검증 중
hyFc는 단백질 의약품의 약효 지속성을 위해 설계된 일종의 재조합 항체이다. 융합된 단백질의약품의 종류에 따라 성장호르몬 결핍증, 만선 신부전증에 의한 빈혈, 호중구 감소증, 당뇨병 치료제로 개발 중이다. 완료된 임상결과들에서 (성장호르몬 결핍증 성인 2b상, 빈혈증 2b상) hyFc 융합 기술의 안정성 및 약효 지속성 효과는 입증되었다고 판단된다.

유전자 치료백신 임상 순항
제넥신의 재조합 유전자 치료 백신(재조합 DNA plasmid, Ichor사 전기 천공기 사용) 기술은 자궁경부 전암 치료제로 이 역시 기술 검증 중(2a상 완료, Hyleukin 병용 2a상&키트루다 병용 1b/2상 진행 예정)에 있다. 2018년 내 유럽 임상2상 종료가 예상된다.

면역항암제 파이프라인의 부상
hyFc 융합 기술에 변형된 IL-7(T세포 증식 및 활성화에 관여하는 단백질)을 적용한 파이프라인이 미국 관계회사(네오이뮨테크)와의 공조로 신규 개발 중에 있다. HyLeukin으로 명명된 해당 물질은 단독 투약뿐만 아니라 차세대 블록버스터로 평가 받는 면역관문 저해제들과의 병용 투약에서 시너지 효과가 기대됨에 따라 차세대 파이프라인으로 성장할 전망이다.

우호적인 파이프라인 경쟁 환경
지속형 성장호르몬의 경우 주요 경쟁사 일부가 후기 임상에서 좌초했으며, 자궁경부 전암 치료제는 미국 소재 1개사 외에는 경쟁사가 전무한 상황이다. 게다가 IL-7을 면역항암제로 개발하는 회사는 동사가 유일하다.

투자의견 ‘매수’, 12개월 목표주가 83,700원 제시
제넥신에 대해 투자의견 ‘매수’에 12개월 목표주가를 83,500원으로 제시한다. 목표주가는 지속형 성장호르몬 파이프라인(HyTropin)과 자궁경부 전암 치료제(Papitrol) 그리고 면역항암제(GX-I7)의 위험가중 순현재 가치를 합산해 산정했다.

기업개요

바이오 신약 개발 전문 기업
제넥신은 1999년 포스텍 학내벤처로 설립되어 2009년 기술성 평가로 코스닥에 상장된 신약개발 벤처기업이다. 동사는 독자적인 원천 기술인 항체융합단백질 기술 및 유전자 치료백신 기술을 바탕으로 바이오 신약(biologics) 개발에 매진하고 있다.
관계회사로 아지노모도제넥신(25%), NIT(25%), Simnogen(49%), KG-Bio(40%), 에스엘메타젠(49%) 지분을 보유하고 있으며 ILKOGEN(50%), 바이젠(50%)에 공동투자 했다. 이 중에서 가장
중요한 관계사는 면역항암제 해외 공동 개발 역할을 맡은 NIT(NeoImmuneTech)와 제넥신의 바이오의약품 생산 기업인 바이젠(바이넥스와 합작)으로 추정된다.

원천 기술 소개
hyFc
hyFc1 는 단백질 의약품의 체내 반감기를 늘리기 위해 고안된 기술이다. hyFc에는 항체의 일종인 IgG42 와 IgD의 특장점만 혼성되어 있는데 항체가 지닌 고유의 면역 세포 매개 독성(ADCC3) 및 보체 의존 독성(CDC4)은 낮추고, 약물 접합부위의 유연성을 늘리도록 설계된 것이 특징이다.
일반적으로 단백질 의약품의 체내 지속성이 낮은 이유는 혈중에 있던 단백질이 주변 세포에 흡수 되거나 효소에 의해 분해되는 과정을 피할 수 없기 때문이다. 다른 서방형 기술들과 달리 제넥신 hyFc 기술의 차별성은 FcRn 기전을 활용한다는 점이 특징적이다.

FcRn으로 알려진 수용체는 대부분 세포 내에 존재하는데 IgG 항체의 Fc 구조와 결합하여 세포내로 항체를 인도한다. hyFc 융합 단백질의 경우 세포가 단백질을 흡수한 후 hyFc를 이루는IgG4 부분이 FcRn 수용체와 결합하여, 다시 단백질이 세포 밖으로 재활용 되는 기전을 활용한다.
한편, 신장에 의한 단백질의 물리적 정화시스템 회피는 단백질 치료제의 혈액 내 잔존기간을 크게 증가시키는 또 하나의 중요 요인으로 작용한다. 신장은 주로 50kDa 이하인 단백질을 주로 소변으로 배출시키는데, hyFc 구조 자체 크기는 60kDa 이상이며 단백질과 융합할 경우 약 100kDa 이상으로 증가 되므로 신장에 의한 정화 작용의 회피도 가능하다.

hyFc 기술의 장점
hyFc는 구조적으로 유전자 변형(mutation) 없이 인간 체내에 존재하는 항체와 동일한 아미노산서열로 구성되어 있어 외부 물질에 대한 체내 면역거부반응의 위험이 적다는 장점을 지닌다. 면역거부반응이 발생하면 중화항체(neutralizing antibody)가 생성되는데 이는 체내에 유입된 단백질 기능을 마비시켜 효능을 저해하는 역할을 하게 된다. 그러나 hyFc 융합 단백질의 경우 중화항체 생성과 연관성이 낮아 단백질 효능에 지장을 받지 않는 것으로 보고되고 있다.
hyFc는 생산성, 즉 가격 경쟁력에서도 유리할 것으로 예상되는 기술이다. 기존에 알려진Glycosylation, PEGylation, 코팅 기술, 알부민 첨가 등의 지속형 제재 기술들은 제조 과정에서 추가 공정을 필요로 하지만 hyFc는 유전자 재조합 항체 생산 동물세포 배양 공정만 적용된다.
또한 hyFc는 바이오베터 개발 기술로 알려져 있지만, 다수의 치료 단백질과 융합을 통해 신약개발에도 적용가능하기 때문에 확장성을 지닌 기술이다. 실제로 제넥신은 hyFc 기술을 적용시켜 다수 신약개발 파이프라인을 개발 중에 있다.

치료형 DNA 백신(유전자 치료제)
제넥신이 보유한 유전자 치료제는 플라스미드 DNA5에 항원을 탑재해 면역반응을 유도하는 유전자 면역 치료 백신이며, 1999년부터 개발해오고 있다.
유도되는 면역반응이 강할수록 효과적인 치료가 가능하기 때문에, 외래성 항원 유전자 도입에 적합한 기술로 판단된다. 따라서 바이러스 타겟(CD8+ T-cells6 유도)이 가장 이상적일 수 있다. 이와는 별도로 전달되는 유전자의 위험성을 제거해야 하므로 항원 유전자 설계에 주의가 필요하다.
유전자 백신의 운반체(vector)는 안전성 이슈로 대부분 plasmid DNA를 사용하고 있는데, 이 경우 도입 유전자의 세포 전달율이 낮아 발현 효율이 좋지 못하다. 이 문제에 관한 접근은 벡터의 도입유전자 발현 효율을 높이거나(over expression), 세포 전달율을 높이기 위해 전기천공법(electroporation)을 활용하는 방법이 있다.
전기천공법 부문에서 글로벌 임상 단계에 적용되고 있는 기기들은 주로 Ichor사와 Inovio사 제품이다. 제넥신은 Ichor사의 전기 천공 기술(electroporation)을 도입해 세포 내 유전자 전달 효율을 제고하고 있다. 이 기술에 대한 글로벌 비교 기업으로는 Inovio(INO: 나스닥)를 들 수 있다.

HyFc
GX-H9(HyTropin): 지속형 인성장호르몬
GX-H9은 성장호르몬 결핍증 치료제를 서방형으로 개량한 파이프라인이다. 성장호르몬결핍증(이하 GHD)은 뇌하수체 손상 또는 발달 장애에 의한 성장 호르몬 분비 결핍으로 인해 발생되는 질병이다. 소아의 경우 동 연령대의 성장률에서 최저 3% 또는 연평균 5cm 이하의 낮은 성장 속도를 보인다. 또한 허리둘레의 지방 축적 및 치아발달 지연 등과 같은 발달장애의 증상이 동반된다.

Piper jaffray & Co 자료에 따르면 2015년 기준 hGH 시장은 약 3.4조원으로 추정이 된다.
GlobalData가 왜소증 환자만을 대상으로 추정한 1.3조원(선진 7개 시장, 2014년 기준)보다 시장규모가 큰데 그 이유는 hGH 처방 적응증이 왜소증 외에도 터너증후군·프래더-윌리 증후군·만성신장염·단장 증후군 등 다양하기 때문이다.
글로벌 hGH(인성장호르몬) 시장은 초반에 출시된 1세대 제품이 시장을 점유하고 있다. 2006년 이후로 바이오시밀러들이 출시되었지만 매출 규모는 전체 시장 대비 4~5% 수준으로 미미하다.
지속형 인성장 호르몬 성장에 대한 우호적인 전망에 따라 차세대 제품들이 다수 개발 중이며 그 가운데 GX-H9는 인성장호르몬의 효능 지속 시간 및 가격 경쟁력을 동시에 충족 시킬 것으로 기대되는 파이프라인이다. GX-H9은 성장호르몬 결핍증 환자 대상으로 성인 임상2상(유럽,한국)을 완료하고 소아 임상2상(유럽)을 진행 중에 있다.
지속형 성장호르몬 개발 경쟁 현황은 제넥신에 다소 유리하게 전개 중인 것으로 판단된다. 1세대 제품을 출시한 업체 가운데는 Novo Nordisk와 Pfizer(OPKO)만 개발 중에 있다. 최근 OPKO가 성인 대상 임상3상을 중단했으며, Versartis는 월2회 제형으로 소아 대상 임상3상에 실패하면서 경쟁 강도가 경감되었으며 개발 속도 역시 경쟁사와 격차가 줄어들었다. 소아 대상 월2회 제형은 제넥신만 진행 중에 있다.

GX-I7(HyLeukin): 지속형 인터루킨-7
GX-I7은 cytokine7의 일종인 IL-7을 제넥신의 hyFc에 융합시킨 약효지속성 면역항암제이다. IL-7의 구조적 불안정성을 단백질 N 말단의 구조 변경을 통해 안정성 및 생산성을 개선시킨 것이 특징적이다.
IL-7은 면역세포인 T세포에 중요한 역할을 담당하는 것으로 알려져 있다. 조혈모세포에서 T세포로 분화하는 과정 및 T세포의 기능적 성숙에 관여한다. 유사한 역할을 하는 IL-2와 비교했을 때, IL-7은 생산된 T세포의 지속성, Treg 세포(조절 T세포, 면역 기능 억제)를 증식시키지 않으며 T세포가 인지하는 항원의 숫자를 늘려주는 등의 장점을 지닌다.
T세포 조절의 중요성은 개발 중인 면역항암제 동향에서 그 중요성을 찾을 수 있다. Merck, BMS등이 상업화환 면역 관문 저해제는 T세포의 기능을 저하시키는 인자를 방해하는 저해제이며,CAR-T·Oncolytic virs·cancer vaccine은 T세포를 활성화 시키는 목적 하에 개발되고 있다. 따라서 T세포 증식에 관여하는 IL-7 역시 향후 매우 중요한 역할을 담당하게 될 것으로 전망된다.제넥신의 GX-I7은 주요 경쟁사로 판단되는 Revimmune사가 IL-7의 구조적 불안정성으로 인한 낮은 생산성 및 짧은 반감기로 임상에 난항을 겪으면서 유일한 대안으로 부각될 전망이다.

전술한 대로 임상이 가능한 IL-7치료제는 GX-I7(Hyleukin)이 유일하다. 이에 따라 제넥신은 미국 관계회사인 NIT와 GX-I7을 공동개발(제넥신:NIT = 70:30 권리 관계)을 통해 임상 개발을 진척시키고 있다. 건강한 피험자를 대상으로 한 단회 투여 임상 1상에서 1회 투여로 증가된 T세포가 6개월 이상 지속되는 결과를 확인한 바 있다.
GX-I7은 동사의 자궁경부전암 치료제 GX-188E와 병용 투여를 통해 그 효능을 검증할 예정이다. 그와는 별개로 만성 HPV 감염에 대한 임상1b상을 진행 중이며, 고형암 대상으로 반복투약 1b상이 진행될 예정이다. 또한 동사는 미국에서 다수의 고형암 대상으로 임상 1b 또는 임상2a 진행을 고려하고 있다.

DNA 치료 백신
GX-188E(Papitrol): HPV 치료 DNA 백신
GX-188E는 자궁경부 전암을 타겟하는 유전자 치료백신이다. GX-188E의 중요성은 1) 자궁경부
암의 전 단계에 해당하는 질환의 치료제가 없어 미충족 의료수요가 발생하고 있으며, 2) 자체 고발현 벡터, T 세포 면역 증진을 위한 면역 증강제(adjuvant) 융합 및 전기천공법을 활용해 비교적 간단한 항원 주입만으로도 세포성 면역반응의 유도를 통한 긍정적 치료효과에 있다.
GX-188E는 HPV8 가운데 고병원성 유전형인 HPV16과 HPV18에서 유래하는 E6와 E7의 복합항원(Chimeric antigen)을 발현한다. 플라스미드 백터에 기반해 제넥신이 자체적으로 개발한고발현 벡터 pGX27이 적용되었으며 전기천공기는 ichor사의 TriGridTM이 사용된다. GX-188E의 차별성은 크게 안정성 측면과 효능적 측면에 있다. 안전성 측면에서는 HPV의 E6/E7 복합 항원을 조작하여 항암인자(p53 & Rb) 결합기능을 제거함으로써 향상시켰다
그리고 효능적 측면에서는 단백질이 발현될 때 genetics adjuvant(보조제, 여기서는 벡터에 삽입된 단백질 유전정보를 의미함)가 같이 발현되게 설계되어 있다. 발현된 보조제는 항원 단백질을 수 지상 세포에 특이적으로 전달함으로써 항체 반응 없이 T-cell 면역반응을 유도하여 효능을 강화시키는 역할을 하게 된다.
자궁경부 전암은 CIN9 단계로 구분하는데 GX-188E은 자궁경부암 직전 단계인 CIN 2/3 단계 치료를 타겟으로 하고 있다. HPV에 감염되었을 경우 CIN 2/3 단계로 진행될 확률은 약 3.3%이며, CIN 3단계에서 HPV 유전형 16 및 18형이 출현될 확률은 약 51%에 달한다.
전 세계적으로 연평균 3억 명 이상의 여성이 HPV에 신규 감염되는 것으로 추정된다. 전체 여성인구 가운데 13.5%가 이미 감염 된 것으로 추산되며 한국의 경우 전체 여성인구 중 21.2% 감염된 것으로 보고되고 있다.

CIN 2/3 단계로 발전된 단계에서 현존하는 치료법은 해당 조직을 절제하는 원추절제술이 유일하며 치료제는 없는 상황이다. 가임기 여성 환자의 원추절제술 수술 부작용으로는 유산, 조산, 미숙아 출산, 자궁협착증, 자궁 점액소실, HPV재감염 등을 예로 들 수 있다.
유전자 치료백신은 수술을 대체하며 바이러스의 선택적 제거 및 재감염 방지에 효율적이라는 장점을 지닌다. CIN 2/3 환자 90% 이상이 수술기피증이 큰 20-30대 가임기 여성임을 감안할 때, 수술 부작용이 없고 비침습성인 유전자 치료백신의 시장가치가 높을 것으로 판단된다.
GX-188E 파이프라인은 국내 임상 1상 결과 CIN3 단계에 존재하는 HPV 항원을 특이적으로 인
지하는 면역 T 세포의 활성을 성공적으로 유도하여 총 7명의 환자에서 조직병리학적 소견상 호전되는 치료효능과 더불어 체내 바이러스가 사라지는 결과를 확인하였다. 한국 임상2a 중간 결과에서는 CIN3 단계 병변 50% 미만 환자 가운데 79%(26/33명)가 정상으로 회복되었다.
또한 GX188E는 면역항암제와의 병용 투여를 통해 시장성을 제고하고 있다. 대표적인 면역항암제인 Ketruda(BMS)와의 병용 투여 한국 임상 1b/2상 및 동사 GX-I7과 임상2a 병용 투여가 진행될 예정이다.

파이프라인 가치평가
위험가중 순현재 가치(rNPV) 합산 평가
GX-H9(HyTropin)
타겟 시장규모는 Piper jaffray & Co의 2015년 hGH 시장 자료를 참조했으며 지속형 제품이 출시될 2020년부터 10% 이상으로 연평균 성장률이 증가하는 것으로 가정했다. 시장 점유율은 peak 기준으로 30%를 설정했으며, 계산된 파이프라인의 적정가치에 대한 리스크 가중(성공 확률)값은 BIO의 Clinical Development Success Rates(2006-2014) 자료를 참조했다. 참고로GX-H9의 권리는 제넥신과 한독이 5:5로 공유한다.

GX-188E(Papitrol)
타겟 환자수는 GlobalData의 자궁경부암 환자수 자료를 기초로 Inovio의 북미 유럽의 CIN2/3 환자수 대비 자궁경부암 환자수 통계를 참조해, 북미/유럽/아시아 시장을 규모를 산출했다. 약가는 10,000달러이며 성공확률은 감염성질환 기준을 적용했다.

GX-I7(HyLeukin)
타겟 시장은 GlobalData의 간암, 교모세포종(GBM), 식도암, 삼중음성유방암, 방광암, 폐암 환자수를 기초로 약가 10,000달러를 적용해 산출했다. 성공확률은 BIO의 Clinical Development
Success Rates(2006-2014)에서 항암제 1~허가 성공확률 5.1%를 참조했다. GX-I7의 권리는 제넥신과 NIT가 약 7:3으로 공유한다. <자료제공:미래에셋대우>

박병우 기자  bwpark0918@pharmstock.co.kr

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