Summary 
당뇨병은 항암제에 이어 두번째로 시장규모가 큰 질환이다. 당뇨병 치료제는 한미약품의 장기 지속형 당뇨병 치료제가 기록적인 기술수출 성과를 달성하면서 국내에서 특히 주목받아왔고,   동시에 다수의 제약사와 바이오텍이 항암제에 이어 주력 파이프라인으로 내세우고 있는 상황이다 .
그러나, 당뇨병 치료제 시장은 바이오텍이 접근하기 유리한 항암제 개발과는 차이가 있다. 시장 논리가 크게 작용하기 때문이다. 당뇨병 치료제 시장은 1) 이미 치료옵션이 다양해 경쟁이 심하고, 2) 치료 형태도 개인별로 차이가 있기 때문에 시장을 독점하는 혁신적 신약의 개념을 적용하기에 무리가 있다. 또, 3) 평생 관리가 필요한 질환이기 때문에 효과 대비 약가 경쟁력과 4) 오랜 임상 경험이 누적되어 약물의 안전성이 보장되어야 시장 점유율을 높일 수 있다. 따라서 선진 시장의 허가 규정을 통과하고 경쟁에서 우위를 점하기 위해서는 큰 비용과 시간이 소요되는 여러 건의 대규모 임상이 필수적이다.
당뇨병 신약 개발시 First in Class 약물은 기술수출 하더라도 초기 단계의 경우 계약금이 낮고 마일스톤 비중은 개발 후반부로 갈수록 높아진다. Best in Class를 목표로 할  경우 시장 진입과 점유율을 높이기 위해 소요되는 비용과 시간을 감당하기 어렵다. 결과적으로 소규모 바이오텍이 신약개발로 혁신을 논하기 어려운 시장이라는 결론에 도달한다.
현재의 시장 구조와 당뇨병 관리의 관점에서 글로벌 제약사의 파이프라인 방향을 살펴보면, 이상 적인 당뇨병 치료제의 조건은 1) 기존 치료제들이 집중하고 있는 인슐린 분비능과 무관한 작용 메커니즘을 가지거나, 2) 기존 치료제보다 안전하고 투약이 용이해서 환자의 복약순응도가 높아야 한다는 것이다. 최근 글로벌 제약사의 당뇨병 치료제 개발 동향이 인크레틴 호르몬 제제(DPP-4 억제제, GLP-1 작용제 )와 SGLT-2 억제제, 경구투여 및 장기 지속형 형태로의 제형변경에 집중해 온 이유다.
종합하면, 바이오텍이 접근 가능한 가치있는 당뇨병 치료제 개발 분야는 1) 인슐린과 무관한 First in Class 신약, 2) 기존 치료제의 임상결과를 활용할 수 있으면서 기능을 개선한 Best in Class (개량)신약의 형태라고 판단된다.
위의 조건에 해당하는 파이프라인을 가진 국내사는 기존약물의 기능개선을 목표로 하는 한미약품 , 펩트론, 제넥신, 유한양행 정도가 해당된다 . 이 중 이미 기대가 어느정도 현실화 단계에 접어든 파이프라인은 글로벌 제약사의 행보에 따른 실제 수익화 정도에 관심을 가져야 한다.

Ⅰ. 당뇨병 치료의 현재 
단독→병용, 경구제→주사제 형태로 진행
당뇨병 치료의 약물선택에서 가장 많이 활용되는 것은 HbA1c(당화혈색소) 수치다. 당뇨병 치료 가이드라인을 간단히 살펴보면 당화혈색소가 낮은 초기 당뇨병 환자 의 경우 먹는약 1개로 시작해서 심각성이 높아질 수록 2개, 3개씩 병용치료로 강 도를 높여간다. 경구약물로 효과가 부족한 HbA1c 10% 이상의 고위험군의 경우 인 슐린 투여가 반드시 필요하다.

당뇨병 치료제 시장은 인슐린 점유율이 높은 Novo Nordisk, Sanofi가 주도하고 있 다. Eli Lilly와 Boehringer Ingelheim은 연합전선을 구축하여 인슐린과 DPP-4억 제제, SGLT-2억제제 시장에서 점유율을 높이고 있다. Merck&Co는 DPP-4억제제를 최초로 출시하여 높은 시장점유율을 유지하고 있지만 주사제 라인 부재로 성장성 에 한계를 보이고 있다. AstraZeneca와 Johnson&Johnson은 SGLT-2억제제 출시로 당뇨병 부문 매출 증가의 잠재력을 가지고 있다.
시기별로 시장을 주도한 약물을 보면 근본적인 효과를 나타내는 인슐린이 여전히 높은 점유율을 유지하고 있다. 먹는 형태의 SU(Sulfornylureas)가 출시되면서 인 슐린의 효과를 일부 대체할 수 있었고, 10여년 전부터는 SU만큼의 효과와 상대적 으로 낮은 저혈당의 장점이 있는 DPP-4억제제가 출시되면서 경구치료제 시장을 이 끌었다. 최근에는 새로운 메커니즘으로 병용 투여의 범위를 확장한 SGLT-2가 출시 되어 시장에 안착하고 있다. 당뇨병 치료제 시장은 [도표4]와 같이 시장 관련자의 다양한 요구와 환경에 따라 시장성이 결정된다.

당뇨병 신약의 핵심 조건
이상적인 당뇨병 치료제는 췌장 기능을 회복하여 완치가 가능케 하는 약물이지만 아직 표준적인 방법이 없다. 현재까지의 당뇨병 치료제는 정확히 말하면 당뇨병을 관리하는 혈당 조절제이다. 이미 수많은 혈당 조절제가 출시되어 있는 당뇨병 치 료제 시장에서 주목하는 신약의 핵심 조건은, 1) 인슐린과 관계없이 효과를 보이 는 약, 2) 안전하고 투약이 쉬운 약이다.
기존의 많은 혈당 조절제는 인슐린의 조절로 효과를 나타낸다. 이미 효과와 부작 용이 잘 알려져 있고, 싸고, 익숙한 약물이 충분히 존재하기 때문에 시장 경쟁력 있는 신약의 첫번째 조건은 인슐린과 관계없이 효과를 보이는 약이다.
당뇨병은 평생 혈당을 조절하고 관리해야하는 질환이다. 끼니마다 약을 먹거나 매 일 주사를 맞는 고통에 비해, 심각한 상태에 이르기 전까지는 자각증상이 적기 때 문에 복약순응도가 낮은 질환중 하나다. 따라서 복약순응도를 높일 수 있도록 안 전하고 투약이 쉬운 약에 대한 기대가 높다.

예견된 GLP-1의 시대
매출액 기준으로 높은 점유율을 보이는 당뇨병치료제는 인슐린, DPP-4 억제제, GLP-1유사체 순이다. DPP-4 억제제도 GLP-1호르몬을 이용한 치료제인 것을 감안하 면 실제로 GLP-1과 관련된 치료제의 점유율은 인슐린과 비슷한 36%에 달한다. 

당뇨병 시장을 주도하는 다국적 제약사의 파이프라인에는 대부분 GLP-1 이 포함되 어 있다. 우리가 잘 알고 있는 한미약품의 퀀텀프로젝트를 포함해 많은 제약사가 GLP-1에 관심을 보이는 이유는 GLP-1이 앞서 언급한 당뇨병 신약의 핵심 조건에 가장 근접한 약물이기 때문이다.
GLP-1유사체는 2005년 미국에서 처음 출시된 당뇨병 치료제의 한 계열이다. 식사 후 분비되는 몸속의 GLP-1호르몬을 응용해 개발되어 인체와 가장 유사한 의약품이 라는 평가를 받고 있다. 기존의 혈당 조절제들이 인슐린 분비에 효과를 의지한 것 에 비해 GLP-1호르몬의 장점은 거의 전신의 장기에 골고루 작용하여 다양한 작용 기전으로 혈당을 조절한다. GLP-1호르몬의 효과를 이용하기 위해 알약으로 만든 것이 DPP-4 억제제이고 2006년 첫 출시 이후 기존의 치료제들을 대체하면서 점유 율이 급증했다. DPP-4 억제제는 매출액 기준으로 당뇨병 치료제 시장의 25%를 (2005년 기준) 차지한다. GLP-1유사체는 GLP-1호르몬 효과를 DPP-4억제제보다 극 대화 시켜준다. 대신 주사로 맞아야하는 불편함과 GLP-1호르몬의 농도가 높아지기 때문에 투약초기에 구역감이 발생하기도 한다. 그럼에도 불구하고 기존 치료제들 의 한계를 채워줄 수 있기 때문에 제약사들은 GLP-1을 더 안전하고 편하게 복용할 수 있는 뱡향으로 연구하고 있다.

국내 제약사 중 한미약품, 펩트론, 제넥신, 유한양행 등은 GLP-1을 기반으로 한 의약품을 개발하고 있다. 한미약품은 1주일 이상 작용시간이 유지되는 신약 Efpeglenatide를 개발중이며, 펩트론 역시 2주 이상 효과가 지속될 수 있도록 개 량신약 형태의 GLP-1 유사체를 개발중이다. 유한양행은 제넥신의 기술을 이용해 GLP-1과 FGF21을 접합하여 인슐린 저항성까지 개선할 수 있는 약물을 개발 중이며 제넥신도 자체적으로 1주 이상 지속가능한 GLP-1을 개발중이다.

Ⅱ. 왜 당뇨병 치료에 주목하는가 
시작은 있으나 끝이 없는 질환
당뇨병은 췌장이 인슐린을 더 이상 만들지 못하거나 만들어진 인슐린이 활용되지 않음으로써 고혈당이 발생하는 것을 특징으로 하며, 이로 인해 혈관병증이 나타나 는 대사질환이다. 고혈당이 오래 지속되면 망막, 신장, 심혈관 등의 여러 장기에 만성 합병증을 일으키는 특징을 가지고 있다.
당뇨병은 병의 원인과 형태에 따라 크게 1형, 2형, 임신성 당뇨병으로 분류한다. 1형 당뇨병이란 자가면역반응∙바이러스∙감염으로 인해 인슐린을 생성•분비하는 췌 장의 베타세포가 파괴되어 고혈당이 유지되는 질환이다. 인슐린 투여가 절대적으 로 필요한 질환으로 전체 당뇨병 환자의 약 10% 비중을 차지하며 소아청소년 당뇨 병 환자의 대부분이 해당된다. 2형 당뇨병은 인슐린 저항성과 점진적인 인슐린분 비 결함으로 고혈당이 유지되는 질환이다. 당뇨병 환자의 약 90% 비중을 차지한다. 임신성 당뇨병은 임신중 태아의 성장에 필요한 당을 공급하기 위해 증가하는 혈당 을 인슐린이 충분히 처리하지 못해 고혈당이 유지되는 질환이다.

1형 당뇨병 환자 중 심한 저혈당을 반복적으로 경험하는 경우 아예 췌장 또는 췌 도이식을 고려할 수 있지만 이마저도 면역거부반응으로 쉽지 않다. 인크레틴 제제 (DPP-4 억제제 또는 GLP-1 작용제)가 베타세포 보호효과를 보인다는 결과를 발표 하고 있고, 줄기세포를 이용해 베타세포를 재생하는 방법이 개발되고 있으나 현재 로서는 당뇨병을 근본적으로 완치할 수 있는 표준치료가 없다. 1형 당뇨병 환자는 베타세포가 거의 기능을 하지 못하고, 2형 당뇨병은 인슐린 저항성과 대사기능 저 하의 악순환으로 인해 시간이 지날수록 베타세포의 기능이 떨어진다. 현재 당뇨병 치료는 다양한 치료옵션을 통해 혈당과 동반질환을 함께 조절하면서 췌장(베타세 포)의 기능을 유지하는 것을 목표로 한다.

미국의 경우 당뇨병으로 인해 지출되는 의료비용은 연간 2,450억달러(2012년 기 준)다. 그 중 전체의 43%를 차지하는 입원환자 관리비용을 제외하면 당뇨병 합병 증으로 인한 의약품 처방 비용이 18%로 가장 높은 비중을 나타낸다. 당뇨병으로 인해 고혈당 상태가 오래 지속되면 미세혈관 질환(망막, 신장, 신경)과 대혈관 질 환(관상동맥, 뇌혈관, 말초동맥)같은 합병증으로 이어진다. 다양한 동반질환은 당 뇨병 치료제 선택의 폭을 제한하는 원인이 되기도 한다. 최근 당뇨병 치료제의 동 향은 혈당조절 뿐만 아니라 동반 대사질환 개선효과에도 초점을 맞추고 있다. 미 세혈관 합병증은 적극적인 혈당 조절을 통해 예방 또는 지연시킬 수 있는 것으로 UKPDS, DCCT 같은 대규모 임상연구를 통해 증명되었다. 대혈관 합병증(심혈관질 환)은 당뇨병 환자 사망 원인의 50-70%를 차지하는 것으로 추정되는데, 지금까지 는 혈당조절을 통한 예방효과 대해 일관된 결론을 도출하지 못해왔다. 최근 들어 당뇨병치료제의 혈당조절 외 심혈관 위험인자 조절의 부가적 혜택이 임상적으로 확인되면서 대혈관합병증 예방(심혈관보호효과) 가능성에 힘이 실리고 있다.

제네릭이 출시되어도 성장하는 당뇨병 시장
당뇨병 관련 시장은 매년 6.8%씩 성장하여 2022년에는 항암제에 이어 전체 질환군 중 2위인 661억달러의 처방 규모에 이를 것으로 전망하고 있다. 당뇨병 시장의 특 징은 환자수가 계속 증가하고, 평생 관리해야 하며, 다양한 합병증을 야기하기 때 문에 치료뿐만 아니라 예방적 차원에서 접근의 중요성이 강조되고 있다는 점이다. 당뇨병의 조기진단율이 높아지고 초기의 적극적 치료를 통한 임상적 혜택이 증명 되고 있기 때문에 치료제 처방은 더욱 증가할 것으로 전망된다.

세계당뇨병연맹(IDF)에 따르면 전세계 당뇨병 환자는 2015년 기준 4억 1,500만명 으로 성인 11명 중 1명 꼴이다. 당뇨병은 혈당이 크게 높지 않은 경우 특별한 증상 을 느끼지 못하기 때문에 환자 스스로 인지하지 못하는 경우가 많고, 당장 불편함 이 없어 치료를 소홀히 하게 된다. 실제로 미진단 상태에서 환자 모르게 당뇨합병 증이 진행되는 사람이 전체의 46.5%에 달한다. 비만, 스트레스 같은 환경적 요인 의 영향으로 당뇨병 환자는 2040년 6억명 이상으로 증가할 것으로 전망되고 있다.

Ⅲ. 당뇨병 치료의 이해 
혈당 조절 메커니즘
인간은 생존을 위해 항상 에너지가 필요하며, 식사에 의해 주기적으로 에너지를 공급받는다. 그러므로 섭취한 음식물(에너지원)을 저장하고 에너지를 체내에 일정 하게 공급하는 시스템이 필요하다.

혈당 조절에 직접 관련된 장기는 췌장과 간, 근육 등을 들 수 있다. 췌장에서는 인 슐린과 글루카곤 호르몬을 분비하여 조절하고, 간, 근육은 필요할 때 사용할 수 있도록 포도당을 저장하는 역할을 한다.
섭취 후 잘게 분해된 음식물은 포도당의 형태로 소장에서 흡수되어 혈액으로 이동 한다. 혈당이 높아지면 췌장에서는 인슐린이 분비되는데, 혈액 내의 포도당은 인 슐린(열쇠 역할)에 의해 근육세포로 들어가 에너지원으로 활용되거나 간으로 들어 가 글리코겐의 형태로 저장된다. 결과적으로 혈액의 포도당이 줄어들기 때문에 식 사 후에 혈당이 적절한 수준으로 유지된다.
공복상태가 오래 지속되어 혈당이 낮아진 상태가 감지되면 췌장에서 글루카곤이 분비된다. 글루카곤은 인슐린과 반대의 작용을 한다. 간과 근육에 저장된 글리코 겐을 혈액내로 이동시켜 혈당치를 높인다.
정상인은 위의 과정이 평형을 이루면서 혈당이 정상 수준으로 유지되지만, 당뇨병 환자는 인슐린이 적게 분비되거나(인슐린 분비능 저하:열쇠부족), 분비된 인슐린이 제대로 이용되지 않기 때문에(인슐린 저항성:열쇠고장) 포도당이 제대로 활용 되지 못하고 혈액 내에 머물면서 고혈당 상태를 유지한다. 인슐린 저항성이 높은 상태에서는 자연적으로 인슐린 분비가 증가하게 되는데, 인슐린이 역할을 충분히 하지 못하기 때문에 고혈당이 유발된다.

당뇨병 진단기준 및 치료목표
하루의 혈당 패턴은 인종간 식사 패턴에 따라 다르지만 제대로 차려먹는 식사 (main meal)를 저녁이라고 가정할 때, 식사시점에 따라 [도표18]과 같은 형태를 유지한다.
공복혈당(FPG, Fasting Plasma Glucose level)은 아무것도 먹지 않은 상태에서 유 지되는 혈당 수준을 의미하며, 식후혈당(PPG, Post-Prandial Glucose level)은 식 사 후 증가하는 혈당 수준을 의미한다. 공복혈당과 식후혈당은 몸의 상태와 식사 량에 따라 수치가 일정치 않기 때문에, 혈당의 3개월 평균값을 확인할 수 있는 당 화혈색소(HbA1c, Hemoglobin A1c)를 당뇨병 진단 기준 중 하나로 이용한다. 당화 혈색소는 전체 혈액 중 당화혈(체내의 당과 적혈구의 헤모글로빈이 결합된 혈액) 의 비율을 측정하는 방법으로, 적혈구의 수명이 약 100일인 것을 이용하여 약 3개 월의 평균적인 혈당 수치를 확인할 수 있다.

대한당뇨병학회 진료지침에 따른 혈당 조절 목표는 HbA1c 6.5% 미만(1형 당뇨병은 7.0%미만), 자가혈당 측정시 공복혈당 80~130mg/dL, 식후혈당 180mg/dL 이하이며 미국당뇨병학회(ADA)의 기준은 HbA1c 7.0% 미만이다. 당뇨병 치료의 목표는 각각 의 혈당지표를 당뇨병 기준 이하로 조절하는 것이며, 최근에는 동반질환, 당뇨병 이환기간, 부작용 위험도, 기대수명 등 환자별 특성에 따라 혈당조절 목표를 달리 하는 추세다. 당뇨병 치료시 고려해야 할 환자의 특성은 다양하지만, 기본 목표인 혈당조절의 관점에서만 본다면 공복혈당, 식후혈당, 당화혈색소를 정상치 아래로 유지해야 한다.

당뇨병 치료 방법의 분류
조절 기전에 따른 분류 – 어떻게 혈당을 낮출 것인가
생리적 관점에서 혈당 조절 방법을 세 가지로 나누어보면, 첫째, 포도당 유입을 억제하는 방법이다. 식사조절이 초기 당뇨병환자에게 권고되는 이유이다. 둘째, 혈액 내로 흡수된 포도당을 소모하는 방법이다. 적절한 운동이 권고되는 이유이다. 셋째, 포도당을 혈액 내로 흡수하지 않고 배설하는 방법이다.

현재 사용되는 대표적 당뇨병 치료제의 종류는 경구제로 ① metformin으로 대표되 는 biguanide계열, ② α-GI 억제제, ③ SU, ④ TZD, ⑤ DPP-4 억제제, ⑥ SGLT-2 억제제가 있고, 주사제로 ① 인슐린 유사체, ② GLP-1 유사체가 있다.
약물이 가진 대표 효과를 기준으로 구분하면 포도당 유입을 억제하는 기전을 가지 는 약물은 metformin과 α-GI 억제제가 있다. metformin은 체내에서 포도당이 생 성되는 것을 억제하고 인슐린의 활용도를 증가시킨다. α-GI는 음식물로 섭취한 다당류를 포도당으로 분해하는 효소를 억제함으로써 소장에서 포도당의 흡수를 감 소시킨다.
포도당을 소모하는 기전은 대부분 인슐린이 관여한다. 인슐린 유사체는 체내의 부 족한 인슐린을 직접 투여함으로써 역할을 한다. SU 제제는 췌장을 자극하여 인슐 린 분비를 촉진한다. DPP-4 억제제는 음식물이 섭취될 때만 인슐린 분비를 촉진하 는 기전(GLP-1 기전)을 이용하기 때문에 SU보다 저혈당 부작용이 적다는 장점이 있다. TZD는 인슐린 저항성을 개선하여 활용도를 높이는 역할을 한다. 포도당 소 모 기전은 대부분 인슐린을 활용하는 기전(분비 촉진, 활용도 증가)으로 작용하기 때문에 인슐린 생산•분비가 불가능한 1형 당뇨병환자의 경우 인슐린 유사체 외에 는 일반적으로 효과가 없다.
포도당 배설 방법은 최근 출시된 SGLT-2 억제제의 기전이다. 신장에서의 포도당 재흡수를 억제하여 혈중 포도당이 뇨로 배출되는 방법이다.

당뇨병 치료제의 종류
당뇨병 치료 권고안
미국당뇨병협회 치료 권고안에 따르면 HbA1c 9%이하는 단독요법, 9%~10%는 2제 복 합요법, 10% 이상에서는 인슐린 복합요법으로 치료를 시작하도록 하고있다. 실제 임상에서는 HbA1c를 기준으로 철저히 구별한다기보다 환자의 상태에 따라 조절한 다. 권고안은 고혈당이 심한 환자, 공복혈당과 식후혈당이 모두 높은 환자는 2제 이상의 복합요법을, 극심한 환자는 인슐린을 포함한 치료를 하는 것이 혈당조절에 유의한 효과를 기대할 수 있다는 의미를 담고 있다. 2제, 3제 복합요법을 실시할 때는 환자의 상태에 적합한 서로 다른 계열의 당뇨병 치료제를 사용한다.

경구용 당뇨병 치료제
1) Metformin
당뇨병 1차 치료제로 사용되는 metformin은 1959년 처음 개발되어 1990년부터 판 매되었으며 머크의 Glucophage가 오리지날 의약품이다. 현재 대부분의 제약사에서 제네릭을 출시하고 있으며 1,000mg, 60정 기준 소매가격 $3~$4의 저렴한 가격에 판매되고 있다. 주요 기전은 AMP-activated protein kinase (AMPK)를 활성화하여 간에서의 포도당 생성을 막고, 말초 인슐린 저항성을 개선하는 것이다. 단독요법 시 저혈당이 발생하지 않으며 지방간을 개선하는 효과도 있는 것으로 알려져 있다.
Metformin의 상용량은 250mg, 500mg, 750mg, 1,000mg이며 주성분이 많아 약의 크 기가 크다. 2007년,한올바이오파마는 metformin 제제로서는 유일하게 정제크기를 획기적으로 줄이고 위장관 부작용을 개선한 개량신약 글루코다운OR 서방정을 개발 한 바 있다.

2) α-GI 억제제
1996년 처음 출시되었으며, 당을 잘게 분해하는 효소를 억제하여 소장에서의 포도 당 흡수를 지연시키기때문에 탄수화물 섭취가 많은 환자에게서 식후혈당 조절에 주로 사용된다. 그러나 고탄수화물 섭취 환자에서는 가스가 차거나 복부팽만감, 설사 등의 소화기계 부작용이 나타날 수 있다. α-GI 억제제 역시 대부분의 제약 사에서 제네릭을 출시하고 있다. 고혈당의 정도가 심하지 않고 식후 고혈당이 주 로 문제가 되는 노인 환자에게 저혈당 우려없이 처방할 수 있으나 부작용의 불편 함으로 현재는 다른 경구용 당뇨병 치료제에 점유율을 많이 잃은 상황이다.

3) SU(Sulfornylurea)
가장 오래된 경구용 당뇨병 치료제 계열로 1950년대에 출시되었다. 제네릭의 가격 은 4mg, 60정 기준 $10 수준이다. 저렴한 가격과 인슐린 분비를 증가시키는 능력 이 뛰어나 지난 60여년간 꾸준히 사용되어왔다. 그러나 췌장을 직접 자극하기 때 문에 인슐린 분비능력이 많이 상실된 2형 당뇨병 환자에게 효과가 떨어지고, 저혈 당과 체중증가 같은 부작용이 발생한다. 대표적인 metformin 병합요법으로 사용되 어 왔으나 최근에는 저혈당과 체중증가 부작용이 적은 DPP-4억제제로 대체되면서 지속적으로 매출이 감소하고 있으며 DPP-4억제제 대비 가격적 이점이 없게 되면 대부분 대체될 것으로 전망된다.

4) TZD(Thiazolidinedione)
근육과 지방조직에서 인슐린 저항성을 개선하는 효과를 가지고 있고, 발생 가능한 부작용은 부종(edema)으로 인한 체중증가다. 인슐린 저항성 개선에 특화된 유일한 약물 계열이기 때문에 2형 당뇨병 치료에 반드시 필요하다. 그러나 최초로 개발된 레줄린(troglitazone, Daiichi Sankyo)은 간독성으로 시판중지, 아반디아 (rosiglitazone, GSK)는 심혈관계 위험성이 부각되어 퇴출될 뻔 했으나, 최근 FDA 에서 임상자료를 재분석한 결과 심혈관계 위험성을 부각시키지 않는다는 결과를 발표하면서 다시 시장에서 주목을 받고 있다. 현재는 액토스(pioglitazone, Takeda)와 제네릭이 대부분의 시장을 점유하고 있다. 종근당은 2014년 TZD계열의 안전성 논란이 종식되던 시점에 20번째 국산 신약인 듀비에(lobeglitazone)를 출 시했으며 선택의 폭이 좁은 TZD계열에서 신약을 개발함으로써 차별적 경쟁력을 가 질 수 있게 되었다. 듀비에는 2016년 164억원(+36.9%YoY)의 원처방실적을 달성하 여 국내 블록버스터로 자리잡았으나 아직 눈에 띄는 수출 실적은 없다.

5) DPP-4 억제제
경구용 당뇨병 치료제 중 지난 10년간 가장 크게 성장한 약물 계열이다. 2006년 가장 먼저 출시된 Merck의 자누비아 그룹은 2016년 전세계적으로 61억달러, Novartis의 가브스는 12억달러의 매출을 올렸다. DPP-4억제제의 성공 요인은 GLP1 유사체와 같이 인크레틴(Incretin) 기전을 통해 작용하기 때문에, SU만큼의 혈 당 강하능이 높은 반면 저혈당과 체중증가 같은 부작용이 적은 것이다. SU를 대체 하면서 성장해왔으나 2016년 기준 성장률은 2%대로 크게 둔화되었다. 이는 DPP-4 억제제 신약이 계속 출시되면서 경쟁이 심화되었고, SGLT-2억제제 계열이 신규시 장 점유율을 높이고 있기 때문이다. 현재 국내에는 8개의 DPP-4억제제가 출시되어 있는데 약물간 약동학적 프로파일, 혈당강하능, 부작용과 안전성, 심혈관계 효과 측면에서 조금씩 차이가 있다. 국내사가 개발한 DPP-4억제제는 LG화학의 제미글로 (gemigliptin), 동아ST의 슈가논(evogliptin), JW중외제약의 가드렛(anagliptin, 일본 산와화학연구소 기술도입)이 있다. 제미글로 그룹은 2016년 원외처방액 557 억원(+102%YoY)을 달성했다.

6) SGLT-2 억제제
2013년 시장에 나온 최신 경구용 당뇨병 치료제로, 신장에서 걸러진 포도당의 재 흡수를 막고 배설시킴으로써 혈당을 조절한다. EvaluatePharma는 SGLT-2 억제제의 매출이 2022년까지 연평균 13%씩 성장하여 2022년 132억달러의 시장규모를 형성할 것으로 전망하고 있다. SGLT-2 억제제의 고성장이 예상되는 이유는 1) 경구제이고, 2) 인슐린과 무관한 혈당조절 기전을 가지며, 3) 저혈당 위험이 낮고 체중감소 효 과가 있고, 4) 당뇨병 치료제에서 심혈관 사망감소 효과를 보인 첫번째 약물이기 때문이다. 케톤산증 부작용에 대한 우려가 제기되고 있으나 직접 관련이 있는지에 대해서는 확인이 필요하다.

주사형 당뇨병 치료제
1) 인슐린 유사체
1922년 개의 췌장에서 처음 인슐린을 분리해낸 이후, 유전자 재조합을 이용한 사 람 인슐린 개발, 용해도 개선, 작용시간 조절 기술이 개발되어 환자의 상태에 따 라 사용할 수 있는 인슐린의 종류가 다양해졌다. 대표적인 인슐린인 란투스 (glargine, Sanofi)는 2015년 70억달러의 매출을 올렸으나 특허만료와 바이오시밀 러의 출시로 하향세에 있다. 인슐린 분비능이 거의 없는 1형 당뇨병 환자는 반드 시 인슐린을 투여해야 하며, 2형 당뇨병 환자 역시 유병 기간이 길어질수록 췌장 이 정상적으로 기능을 하기 어려워지기 때문에 인슐린을 투여한다. 최근, 조기에 인슐린을 사용해 적극적인 혈당 조절을 하면 베타세포 기능을 좀 더 보전할 수 있 는 것으로 알려졌으나 반대로 고인슐린혈증과 암과의 관련성이 대두되기도 했다. 12,500명을 대상으로 6.2년간 진행되었던 최근의 ORIGIN 연구에서는 란투스가 암 위험을 증가시키지 않는 것으로 보고되었다.
인슐린은 보통 작용시간으로 구별한다. 초속효성 인슐린은 식사 전 15분 내에 주 사하여 식후혈당을 조절하는 데에 용이하다. 휴마로스(lispro, Lilly), 노보래피 드(aspart, Novo Nordisk), 애피드라(glulisine, Sanofi)가 대표적이다. 속효성 인슐린은 식사 전 30~45분 전에 주사하며 식사 간격이 달라질 때 기저 인슐린의 역할로 혈당을 조절할 수 있다. 중간형 인슐린은 지속형 인슐린이 출시되기 전까 지 기저 인슐린으로 많이 사용되었으나 현재는 지속형 인슐린으로 많이 대체되고 있다. 지속형 인슐린은 24시간동안 고르게 작용하기 때문에 기존 인슐린보다 저혈 당, 특히 야간저혈당이 적은 장점을 가지고 있다. 대표적으로 란투스(glargine, Sanofi), 트레시바(degludec, Novo Nordisk)가 있으며, 란투스의 부피를 줄여서 투여량과 야간저혈당을 더욱 개선한 투제오(glargine U300, Sanofi)가 최근 출시 되었다. 혼합형 인슐린은 지속형 인슐린과 초속효성 인슐린을 혼합한 형태로 공복 혈당과 식후혈당을 동시에 조절하기 때문에 주사횟수를 감소시킨 장점이 있다. 환 자의 상태에 따라 비율을 다르게 출시했으나 모든 환자의 상태를 반영할 수 없기 때문에 지속형 인슐린과 초속효성 인슐린을 따로 투약하는 환자까지 대응하기는 어렵다.
인슐린 시장 내에서의 마케팅 포인트는 1) 임상적 근거가 풍부한가, 2) 저혈당 및 부작용이 적은가, 3) 투약이 용이한가에 따라 달라진다. 그러나 기본적으로 당뇨 병 환자 특성상 주사에 대한 복잡한 교육이 어렵고, 저혈당이라는 위험한 부작용 이 항상 우려되기 때문에 의사들은 안전성을 위주로 처음 사용한 브랜드를 계속 유지하는 경향이 강하다.

2) GLP-1 유사체(GLP-1 수용체 작용제, GLP-1 Analogues, GLP-1 Receptor Agonists)
빅토자(Novo Nordisk)로 대표되는 GLP-1RA는 체내 GLP-1이 DPP-4 효소에 의해 분 해되는 단점을 보완하여 의약품으로 개발되었으며 인체에 가장 가까운 당뇨병 치 료제로 평가되고 있다. 인슐린 분비 증가, 글루카곤 분비 감소, 식욕억제, 위체류 지연, 체중감소의 효과가 있으며 투약 초기에 메스꺼움과 구토 등의 위장관 부작 용이 있다. 1일 제형으로 바이에타(AstraZeneca), 빅토자(Novo Nordisk), 애드릭 신(Sanofi)이 출시되어 인슐린 및 경구제와의 병용투여시 사용되고 있는데 효과 및 투약편의성, 타질환(비만치료제)로의 확장성 측면에서 빅토자만 매출 성장을 달성하고 있다. 2014년 출시된 1주일 제형을 중심으로 시장이 크게 성장하고 있는 데, 바이듀리온(AZ), 탄제움(GSK), 트루리시티(Eli Lilly)가 전세계적으로 18억달 러의 시장을 형성하고 있다. 다른 1주일 제형 약물의 매출이 성장하지 못하고 있 는 상황에서 트루리시티는 경쟁약물 보다 간편한 투약 방법을 제시하면서 전년대 비 3배 가까이 성장한 9억달러(2016년 기준) 매출을 달성했다.
GLP-1RA는 반감기가 짧을수록 위체류 시간을 더 지연시키기 때문에 식후혈당 강하 효과가 강하다. 식후혈당 조절제로서 반감기가 짧은 GLP-1RA는 속효성 인슐린의 역할을 일부 대체할 수 있다. 반감기가 짧은 GLP-1은 기저 인슐린과 병용투여 하 거나 콤보(솔리쿠아(Sanofi), 줄토피(Novo Nordisk))의 형태로 개발되고 있는데, 이유는 1) 인슐린 용량 감소, 2) 인슐린으로 인한 체중증가 보완, 3) 인슐린과 관 계없는 기전을 통한 추가적 혈당강하 효과를 노릴 수 있기 때문이다. 속효성 인슐 린을 완전히 대체하지 못하는 이유는 위장관 부작용으로 인하여 용량 증가에 한계 가 있기 때문에 고혈당 환자의 혈당조절에는 사용하기 어렵기 때문이다. 반감기가 긴 GLP-1을 기저 인슐린과 병용할 경우(ex. 한미약품의 퀀텀프로젝트 콤보) 식후 혈당 조절효과를 충분히 기대하기 어렵기 때문에, 인슐린 투여 용량을 감소시키는 역할에 그치고 식후혈당 조절을 위한 추가 약물 투여가 필요할 수 있다.

Ⅳ. 제약사의 관심영역 및 파이프라인 
글로벌 제약사의 관심사 - 제형, 효과개선, 적응증 확장
당뇨병을 전문으로 하는 글로벌 제약사 3사(Eli Lilly, Sanofi, Novo Nordisk)의 관심영역(Area of Interest)을 비교해보면 앞서 언급한 이상적인 당뇨병 치료제의 조건에 상당히 근접해있음을 알 수 있다. 관심분야는 크게 혈당조절, 대사조절, 장기(organ)보호, 약물전달기술로 구분할 수 있다.
1) 혈당조절 분야에서는 개선된 인슐린의 형태를 찾고 있다. 특히, 경구용 인슐린, 혈당 의존적 인슐린, 장기 지속형 인슐린과 같은 스마트 인슐린을 관심분야로 하 고 있다. 펩타이드나 단백질에서는 GLP-1과 글루카곤 같은 신규 물질과 그것과의 복합제, 지속시간 개선 기술을 고려하고 있다.
2) 대사조절에서는 인슐린 저항성, 비만, 체중감소, 지질대사 개선효과를 동반하 는 물질을 찾고 있다.
3) 장기보호에서는 베타세포 보호/재생을 모두 언급하고 있으며, 당뇨병성 신질환 (Diabetic Kidney Disease), 비알콜성지방간염, 심혈관질환에 보호 혜택이 있는 물질을 찾고 있다.
4) 약물전달기술에서는 펩타이드 및 단백질의 경구제형, 개선된 약물주입 기구 (device)에 관심이 많다.

글로벌 제약사 파이프라인
대부분의 제약사가 GLP-1 관련 파이프라인을 가지고 있다. 주로 다른 펩타이드(또 는 단백질) 의약품과의 복합제이며, 기대되는 GLP-1 파이프라인은 경구용 GLP1(semaglutide)과 최대 1년까지 서서히 약물을 방출시키는 피하삽입형 GLP1(ITCA-650)이다. 인슐린은 초속효성 혹은 장기지속성으로 개발중이며, 주1회 인 슐린을 개발중인 곳은 Novo Nordisk 뿐으로 필요성에 비해 개발이 어려운 분야임 을 간접적으로 알 수 있다. 베타세포를 Target으로 1형 당뇨 치료를 위한 면역항 체 치료법이 개발되고 있는 것도 눈여겨 볼 필요가 있다.

국내 제약사 파이프라인
국내 제약사들은 이미 2종의 DPP-4 억제제와 1종의 TZD 신약을 개발했고 상업적으 로도 성공한 사례로 꼽히고 있다. 16년 매출액 기준 제미글로 그룹(LG화학) 557억 원(+101.7%YoY), 슈가논 그룹(동아ST) 33억원(출시년도), 듀비에(종근당) 165억 원(+36.9%YoY)의 실적을 달성했다.
개발 방향은 GLP-1의 장기지속형과 신규 작용 기전을 가지는 신약파이프라인이 있 다. 장기 지속형은 제형 방출속도 조절 기술을 적용한 펩트론과 작용시간 연장의 한미약품, 제넥신이 있다. 신규 약물은 인슐린 수용체 자극(MLR-1023), 새로운 수 용체(GPR119) 자극을 통한 인슐린 분비, 코티솔 억제를 통한 혈당강하작용 (UAU101)에 주목하며 개발을 진행하고 있다. 글로벌사가 관심을 보이는 경구제형 펩타이드(또는 단백질) 의약품 파이프라인이 부족한 것은 아쉬운 부분이다.

가치 변화 타이밍 찾기
당뇨병 치료제의 임상시험
일반적으로 당뇨병 치료제의 개발을 위한 임상시험은 생명을 위협하는 질환이 아 니고, 환자의 상태가 급변하는 경우가 드물기 때문에 다른 질환에 비해 피험자모 집이 수월한 편이다. 그리고, 당뇨병 진단과 관련된 생체표지자(Biomarker)가 확 립되어 있는 편이기 때문에 임상시험의 기간과 환자수, 평가변수 등의 기준이 어 느 정도 정형화되어 있다.

Clinicaltrials.gov의 데이터를 분석해보면 임상1상에서 평균 0.6년의 기간이 소 요되었으며, 50명 내외의 피험자를 대상으로 진행되었다. 임상1상의 1차평가변수 (Primary Endpoint)는 주로 약물의 체내 동태와 관련된 약동학(PK, Pharmacokinetics)변수 등이다. 이를 통해 약물의 효과와 관련된 반감기, 최대 혈 중 농도를 확인하며 HbA1c, 공복혈당, 식후혈당, 24시간 연속 혈당 모니터링을 통 해 혈당강하능을 일부 확인하기도 한다. 안전성과 관련해서는 부작용 발생건수, 내약성을 파악한다.
임상2상은 평균 1.6년의 기간과 150명 내외의 피험자를 대상으로 진행되었으며, 1 차평가변수는 대부분 12주 또는 24주까지의 HbA1c 변화이다. 신장질환을 가진 당 뇨병환자를 대상으로 하는 경우 뇨알부민 변화를 측정하기도 한다.
임상3상은 평균 2.2년의 기간과 약 650명의 환자를 대상으로 진행되었으며, 12주, 24주 또는 52주까지의 HbA1c 변화를 1차평가변수로 한다. 환자 수에 따라 500명 미만은 특정환자군(ex. 신장애환자, 비만, 고령환자)에 대한 비교임상, 500명 ~3,000명까지는 적응증 추가(병용투여)를 위한 글로벌 임상, 3,000명~최대 25,000 명까지는 심혈관 위험 및 보호효과를 확인하기 위한 대규모 임상이 진행되었다.
2007년 TZD 계열 약물의 심혈관 위험도 증가에 대한 메타분석 결과의 영향으로 2008년 FDA는 새로 개발되는 모든 당뇨병 약제에 대해 심혈관질환의 위험을 증가 시키지 않는다는 것을 증명하도록 가이드라인을 발표했다. 이에 따라 임상시험이 완료된 후 허가용 임상 연구의 메타분석과 단일 대규모 안전성 연구자료를 통한 시험약과 대조군의 심혈관질환 발생 건수를 비교하여, 추가 임상시험의 진행 여부 와 승인 여부를 결정하게 되었다.
EMPA-REG 임상을 통해 SGLT-2 억제제인 자디앙은 당뇨병 치료제중 최초로 심혈관 보호효과를 처음 입증했고, 빅토자도 LEADER 임상연구를 통해 심혈관질환 억제효 과를 입증하면서 ADA 2017년 가이드라인에 심혈관 사망 및 사망위험을 줄이기 위 한 표준치료로 사용하도록 권고되었다. 심혈관 위험 관련 연구는 수천명 이상의 대규모 임상을 진행해야 하는 비용적 부담 때문에 국내 제약사가 개발한 당뇨병치 료제가 FDA의 승인을 받기 어려운 부분이다.

관련 학회 일정
세계적인 당뇨병 관련학회는 연간 1회 개최하는 ADA(미국, American Diabetes Association), EASD(유럽, European Association for the Study of Diabetes)가 가장 유명하다. 보통 ADA는 6월경, EASD 9월경에 열리는데 제약사를 포함한 많은 연구자들은 해당 학회에서 연구 결과와 임상시험 결과를 발표한다. 국내에도 당뇨 병학회(KDA)를 국제학회 수준으로 크게 개최하고 있으나, 참가자 수와 영향력 측 면에서 ADA와 EASD에는 못미치기 때문에 많은 제약사들은 연구결과 정리와 발표를 ADA와 EASD 개최 시점에 맞춰서 준비한다. 따라서, 파이프라인의 가치에 영향을 미치는 결과가 발표될 가능성이 높은 국제학회 일정을 참고할 필요가 있다. 그 외 관련학회로는 심장학회, 내분비학회, 기타 합병증과 관련된 학회 등이 있다.

김진섭 기자  jin2001kim@pharmstock.co.kr

<저작권자 © 팜스탁, 무단 전재 및 재배포 금지>