Summary

매년 6월은 바이오의 달이다. 미국과 유럽을 중심으로 암, 당뇨병, 류마티스 등의 연구 동향을 파악할 수 있는 세계 최대 학회와, BIO USA같이 전세계 바이오 업체들과 투자자가 모여 협업과 투자의 기회를 만드는 대형 행사들이 개최된다. 다양한 행사에서 차세대 치료법의 개발 상황과 새로운 임상 결과가 발표되고 기업간 협력관계가 새롭게 정비되는 이벤트가 발생하기 때문에 특히 신약 개발사들은 파이프라인의 재평가에 따라 주가 변동성이 큰 시점이다 .

지난 6/2~6/6에는 세계 최대 암학회인 ASCO(미국임상종양학회)가 개최되었다. 현재 항암제 시장은 2세대 표적항암제에 이어 3세대 면역항암제 개발에 주목하고 있는데, 이번 ASCO에서는 특히 면역항암제와 기존 항암제의 병용이 가장 큰 이슈가 되었다. 면역항암제를 보유한 제약사는 다양한 암종에서 수백여건의 병용임상을 시도중이며 단독투여보다 개선된 효과를 보였다. 기존의 PD-1, PD-L1 외에 면역항암제의 신규타겟 IDO의 가능성과 연내 FDA 허가가 기대되는 CAR-T 치료제의 확장성도 확인할 수 있었다.

글로벌 기업을 기준으로 볼 때 바이오텍으로 분류되는 국내 개발사들이 경험과 자본이 부족한 상황에서 유의미하게 성과를 낼 수 있는 분야는 항암제라고 판단한다. 항암제는 개발 대상 후보 군이 많고 약물의 가치 결정 요인이 시장 논리에만 있지 않기 때문이다. 16년 12월 동아ST가 후보물질 도출 단계의 MerTK 면역항암제를 다국적 제약사 애브비에 6천억원 규모로 기술 수출한 사례와 같이 아이디어와 연구능력이 있다면 상대적으로 적은 자본으로도 의미 있는 약물을 개발해 낼 수 있는 분야로 국내 기업이 두드러진 성과를 나타낼 것으로 기대된다.

항암제를 개발하는 국내 기업 중 이미 대규모 기술수출 성과를 보인 한미약품, 병용 치료의 기반이 될 면역항암제를 개발 중인 신라젠, 표적항암제 개발에 강점을 보이는 오스코텍, 신규 기전의 표적항암제를 개발 중인 JW중외제약과 큐리언트를 주목할 필요가 있다.

I. ASCO 2017 Review

면역항암제 병용요법, 정밀의료가 주요 이슈

6/2~6/6 미국 시카고에서 진행된 ASCO(미국임상종양학회)는 세계 최대의 연례 암 학회다. 2016년에 이어 올해도 약 40,000명이 참석했다. 작년 기준으로 참석자는 의사(41%) 및 연구자(9%)가 절반을 차지한다. 나머지는 기타, 제약회사, 그 외 의 료인 등이다. 학회인 만큼 가장 높은 관심사는 임상시험이며, 제출된 초록을 기준 으로 보면 폐암, 유방암, 피부암, 대장암 순이다. 2017년 ASCO의 테마는 Making a Difference in Cancer Care WITH YOU로 암의 치료와 예방을 위한 의사, 간호사, 연구자, 간병인 등 모두의 협력관계를 강조한다. 이를 통해 ASCO는 학회의 영역을 암의 극복을 목표로 하는 모든 사람을 대상으로 확장하는 계기로 삼고 있다. 올해 ASCO의 주요 주제는 면역항암제 병용투여, 유전자 기반의 정밀의료다.

면역항암제, 폐암관련 초록 발표 비중 높음

최근 항암제 연구의 Hot Issue는 기존의 항암제들과 면역항암제(면역관문억제제) 의 병용치료 가능성이다. 암세포와 면역세포(T세포)에는 CTLA-4, PD-1, PD-L1 등 의 면역관문단백질(Immune Checkpoint)이 발현되어 있는데 이들이 서로 결합하면 암세포가 면역세포의 공격을 피할 수 있게 된다. 면역항암제는 면역관문단백질과 결합을 가로막아 면역세포가 암세포를 공격할 수 있게 한다. 인간 고유의 면역기 능을 강화해 암을 치료하기 때문에 암세포를 직접 공격하는 기존의 항암제보다 부 작용이 적고 적용대상이 넓다는 장점이 있다. 그러나 반응하는 환자에 대한 바이 오마커가 명확치 않고, 치료 초반 암이 많이 진행 될 수 있기 때문에 기존 항암제 들과 병용함으로써 추가적인 혜택을 기대할 수 있다. 현재는 병용 임상을 다양하 게 시도해보는 단계이다.

ASCO 2017에 제출된 초록을 기준으로 보면 면역항암제 작용기전의 주요 인자인 면 역관문 중 PD-1, PD-L1에 대한 연구 비중이 높다. 암종류별로 보면 폐암, 유방암, 피부암 순으로 면역관문 외에도 각 암에 특히 발현율이 높은 EGFR, HER2, BRAF 표 적에 대한 연구 결과가 높은 비중을 차지했다.

폐암은 가장 많이 연구되는 분야지만 여전히 생존율이 낮다. 폐라는 장기의 특성 상 조기진단이 어렵고, 병이 빠르게 진행되기 때문에 말기에 치료를 시작하는 경 우가 많다. 게다가 다양한 유전자 변이가 발생하면 기존 치료제의 반응률이 급격 히 떨어지게 된다. 면역항암제를 포함하여 반응률을 높일 수 있도록 다양한 표적 에 대한 항암제 연구가 계속 주목 받는 이유다.

PD-1 억제제의 경쟁, 병용요법에서 키트루다가 앞서고 있다

ASCO에서 MSD는 자사의 PD-1 계열 면역항암제 키트루다(pembrolizumab)의 13종 암 에 대한 데이터를 발표했다. 5종 암(대장암, 식도암, 난소암, 신세포암, 소세포폐 암)에 대한 연구결과와, 진행성 방광암, 위암, 두경부암, 흑색종, 비소세포폐암에 대한 적응증 추가에 대한 내용이었다. 키트루다는 현재 30여종 암에 대해 500건 이상의 임상을 진행중이며, 그 중 300건 이상은 병용요법에 대한 임상이다.

주목할 결과는 전체 폐암의 85~90%를 차지하는 진행성 비소세포폐암(NSCLC)에 대 한 병용 결과다. 키트루다는 세포독성항암제 알림타(pemetrexed)와 carboplatin 병용요법으로 진행한 KEYNOTE-021에서 세포독성항암제 단독요법 대비 전체생존율 이 개선되는 경향을 보였고, 이를 바탕으로 PD-L1 발현율과 관계없이 병용요법 폐 암 1차 치료제로 지난 5월 FDA 승인을 받음으로써 면역항암제 병용요법의 혜택을 재확인 할 수 있었다. 키트루다는 단독요법 1차 치료제 승인에 이어 병용요법까지 적응증이 확장된 만큼 다른 면역항암제보다 시장점유율이 높아질 것으로 전망된다.

키트루다는 지난 5월, 5개의 임상시험 결과를 토대로 암종에 관계없이 특정 바이 오마커(MSI-H 또는 dMMR)를 가진 환자를 대상으로 사용 허가되었다. 항암제가 암 발생 부위를 근거로 허가되었던 기존과는 달리 바이오마커를 기반으로 사용 가능 하게 된 첫 사례다. 이는 정밀의료의 본격적인 시작과 향후 면역항암제의 확장성 을 기대할 수 있는 부분이다.

다른 PD-1 계열 면역항암제인 BMS의 옵디보(nivolumab)는 자사의 CTLA-4 계열 면 역항암제 여보이(ipilimumab)와의 병용요법으로 다양한 임상을 발표했다. 그 중 비소세포폐암 대한 임상1상 결과를 보면 효과는 기대에 부합하는 수준이었지만, 약물과 관계있는 Grade 3,4 부작용에 해당하는 환자 비율이 높았고, 부작용으로 인해 치료를 중단한 환자가 전체의 18%로 키트루다의 10%와 비교되는 결과를 보였 다. 옵디보는 비소세포폐암 병용치료에 대한 신속승인이 이루어 지지 않았으며 키 트루다와의 경쟁에서 조금 뒤쳐지게 됐다.

옵디보와 여보이의 병용투여는 흑색종 환자에게서도 단독투여군보다 전체생존율을 높인 결과를 보였으나, Grade 3,4 등급 이상반응 발생율은 단독투여보다 20%p 이 상 높았다. BMS는 병용투여를 포함하여 옵디보를 11개의 다양한 암종에 적용하고 있으며 2017~2018년에 걸쳐 대부분 임상결과 확인이 가능할 것으로 전망된다. BMS 는 기존의 면역관문단백질 이외에도 LAG-3, GITR, IDO, TAM 같은 차세대 면역항암 제를 개발중에 있다.

IDO표적 신규 면역항암제가 뜬다

Incyte는 골수섬유증 치료제로 사용되는 JAK1/2 표적항암제 자카비(ruxolitinib) 를 개발한 미국의 바이오텍이다. 자카비는 2011년 FDA 승인 후 노바티스와 지역별 판권계약에 따라 판매중이며 노바티스의 17년 자카비 매출액은 1.6억달러다. Incyte는 자카비에 이어 IDO를 표적으로 하는 면역항암제 epacadostat을 개발중이 다. IDO는 면역세포의 생존에 필요한 아미노산은 트립토판을 분해하여 면역세포가 굶어죽게 하는데 epacadostat은 IDO를 저해하는 역할을 한다. Incyte는 다양한 면 역항암제와 병용 임상을 진행하고 있다. 최근에는 키트루다와 병용 임상을 통해 비소세포폐암 환자에서 양호한 결과를 발표했으며 흑색종 3상 임상을 개시했다.

Roche의 경우 자사의 CTLA-4 면역항암제 티센트릭과 NewLink Genetics로부터 1조 원 규모 계약을 통해 들여온 IDO 억제제 navoximod의 병용임상을 진행했으나 이번 ASCO에서 기대에 못미치는 결과를 발표했고 최근 임상시험 권리를 반환했다.

소규모 바이오텍의 인상적인 결과

Loxo Oncology는 2013년 창립된 미국의 바이오텍으로 시가총액 2조원 규모로 나스 닥에 상장되어 있다. 당사가 개발한 larotrectinib은 TRK 돌연변이 유전자 표적치 료제다. ASCO에서 발표된 내용에 따르면 TRK 유전자 돌연변이를 가진 50명의 다양 한 암환자에서 larotrectinib은 76%의 반응률을 보였다. 암환자 중 TRK 돌연변이 유전자가 발현되는 비중은 0.5%~1% 수준이지만 특정 유전자 변이에 대한 맞춤치료, 정밀의료가 얼마나 효과적인지 확인할 수 있는 좋은 사례로 주목받았다. 국내에서 는 한독이 CMG제약과 함께 pan-TRK 항암제를 개발중이며 2018년 임상에 진입할 것 으로 알려져있다.

중국의 Nanjing Legend Biotech이 개발한 CAR-T 치료제 LCAR-B38M의 임상결과가 발표되었다. CAR-T 치료제는 환자에게서 면역세포(T세포)를 추출한 뒤 암세포를 항원으로 인식하는 부위를 융합하여 대량 배양한 후 환자에게 다시 주입하는 가장 최신의 맞춤형 면역항암 세포치료제다. CAR-T 치료제 개발에 가장 앞선 기업은 Kite Pharma, Novartis로 각각 비호지킨 림프종과 급성백혈병에 대해 FDA 허가심 사를 진행중이며 연내 허가 승인을 기대하고 있다. 앞선 두 기업이 악성 B세포의 CD-19를 타겟으로 하는 반면 LCAR-B38M은 다른 수용체인 BCMA를 표적으로 하여 다 발성골수종 환자 대상 임상을 진행했다. 임상결과 33명의 환자(투여대상의 94%)에 서 치료 반응이 나타났고, 일정기간 내 종양 감소를 의미하는 반응률은 100%였다. BCMS라는 신규 타겟 검증과 다발성골수종으로의 적응증 확대 의미로 향후 CAR-T의 가능성을 확인할 수 있는 결과였다. 국내에서는 면역세포치료제 이뮨셀엘씨를 개 발한 녹십자셀이 CAR-T도 개발을 진행 중이다.

국내 기업의 ASCO 참가 및 연구 내용 발표

ASCO 2017에서 초록을 발표한 국내 바이오텍은 JW중외제약, 삼성바이오에피스, 셀 트리온, 에이치엘비, 파멥신이 있다.

JW중외제약이 개발 중인 Wnt/β-catenin 억제제는 2016년 임상1a상을 통해 급성백 혈병과 다발성골수종을 대상으로 단독투여시 독성과 용량을 확인했고, 현재 다른 다발성골수종 치료제인 lenalidomide 및 dexamethasone과의 병용 1b임상을 진행중 이다. ASCO 2017 에서는 β-catenin 신호가 활성화된 소화기암에서 효과를 확인한 전임상 결과와, 재발/불응 다발성골수종 대상 단독요법의 용량설정을 위한 1a/1b 임상 디자인을 발표했다.

삼성바이오에피스는 유방암 치료제 허셉틴(trastuzumab) 바이오시밀러 SB3의 임상 3상 결과를 발표했다. 임상결과 초기 유방암 환자 대상으로 병리적완전반응률 (bpCR) 동등성이 확인되었고, 안전성 등 데이터가 추가될 예정이다. SB3는 2016년 10월 유럽의약품청에 승인을 신청 했으며, 경쟁사 현황으로 각각 Biocon/Mylan은 2016년 8월, 셀트리온은 11월에 신청했다.

셀트리온은 리툭산(rituximab) 바이오시밀러 CT-P10 트룩시마의 진행성여포성림프 종(AFL) 3상임상 결과 CVP(cyclophosphamide, vincristine, prednisone) 병용시 리툭산과 비열등성을 확인했다. 트룩시마는 램시마에 이은 퍼스트무버로 2017년 2 월 유럽 승인 후 판매중이며, 경쟁사 Sandoz의 바이오시밀러는 2017년 4월 사용승 인 권고 의견을 받았다.

에이치엘비는 VEGFR2 억제제 apatinib으로 2017년 2월 환자모집을 개시한 전이성 위암에 대한 다국가 3상 임상(ANGEL study) 디자인을 발표했다. Apatinib은 현재 중국에서 소화기암 치료제로 허가받아 판매중이다.

파멥신은 VEGFR2 항체인 tanibirumab으로 재발성교모세포종(GBM)에 대한 다기관 2a임상 진행상황을 공개했다. 12명 환자를 3군으로 나누어 투여했으며 현재까지 약물과 관련된 Grade 3,4에 해당하는 부작용은 없었다. 또한 VEGF 억제제에서 공 통적으로 나타나는 고혈압, 내부출혈 등의 부작용도 확인되지 않았다. 효과를 판 단하기 위한 목표시점에는 아직 도달하지 않았다.

II. 국내 항암제 개발현황

글로벌 신약의 기회와 가능성은 항암제에 있다

우리에게 글로벌 신약의 기회가 항암제에 있는 이유는 1) 다양한 표적과 유전자 변이가 관여하기 때문에 개발 대상의 pool이 넓고, 2) 허가를 위한 임상적 요구사 항의 barrier가 타 질환 대비 낮기 때문에 임상개발의 부담이 적고, 3) 만성 질환 과 달리 시장 논리에 의해서만 약물의 성공여부가 결정되는 시장이 아니고, 4) 개 발 후 적응증 확장의 가능성이 높기 때문이다. 요약하면, 아이디어와 연구능력이 있다면 상대적으로 적은 자본으로도 의미있는 약물을 개발해 낼 수 있는 분야이기 때문이다.

최근 10년간 급부상한 표적항암제는 바이오마커를 기반으로 한 정밀의료에 가장 근접해 있다. 2세대 항암제로 불리는 표적항암제는 암 발생의 원인이 되는 특정 유전자를 표적으로 하는데 대상이 되는 유전자의 종류와 비중은 암종별로, 동일 암종 내에서도 다양하다. 약물 투여 후 새로운 유전자 변이가 발생하여 내성이 생 기면 해당 유전자에 대한 다른 치료제가 필요하기 때문에 유전자 변이에 대응하는 약물의 수요가 많고 변화가 빠르다. 따라서, 약물의 가치평가가 임상 진입 전후에 도 결정될 수 있다. 면역항암제의 경우 바이오마커가 불분명하고 임상단계에서의 효과 확인이 중요하기 때문에 초기 개발이 어렵지만 신규 타겟으로 개발할 경우 타 약물과의 병용에 대한 기대감이 반영되어 높은 시장가치를 가질 수 있다.

폐암치료제 개발의 주요 표적

폐암은 장기의 특성상 조기진단이 어렵고, 병이 빠르게 진행되기 때문에 말기에 치료를 시작하는 경우가 많기 때문에 생존율이 낮다. 다양한 유전자 변이가 발생 하면 기존 치료제의 반응률이 급격히 떨어지기 때문에 유전자 변이에 대응하기 위 한 다양한 표적치료제가 개발되고 있다. 폐암 환자 중 변이되는 유전자별 절대환 자규모는 크지 않지만 약가가 높게 책정되고 적응증 확장의 가능성도 기대할 수 있기 때문에 개발 성공시 시장성이 높은 분야다

1. EGFR & HER family

비소세포폐암 항암제의 주요 표적이 되는 EGFR(상피세포 성장인자 수용체, HER1, ErbB1)은 subtype인 HER2(ErbB2), HER3(ErbB3) 등과 함께 HER(ErbB) family에 속 하는 단백질로 상피세포의 성장과 분화에 관여한다. 정상적인 세포분화가 필요한 경우 외에 EGFR이 비정상적으로 작동할 경우 암이 발생하게 된다. 표적치료제들은 EGFR, HER 등의 단백질 활성을 억제시켜 비정상적 세포 증식을 막는다.

1세대 비소세포암 표적항암제 이레사(gefitinib), 타세바(erlotinib)는 EGFR(ErbB1)만을 차단하는데 그 경우 돌연변이에 의한 내성이 생길 수 있다. 2세 대 약물에 해당하는 지오트립(afatinib)은 ErbB family(pan-HER)를 비가역적으로 모두 억제하여 내성의 위험을 극복할 것으로 기대했으나 위험을 줄인 수준이었다. 이레사와 타세바의 대상 시장에서 지오트립의 점유율은 높아지고 있지만 내성이 발생한 환자 시장 진입은 어려운 상황이다. 돌연변이에 의한 내성환자에 사용할 수 있는 3세대 약물시장은 타그리소(osimertinib)가 주도하고 있다.

한미약품의 올리타정(olmutinib), 오스코텍/유한양행의 EGFR 억제제도 이 3세대 치료제에 속한다. 한미약품이 스펙트럼에 기술수출한 poziotinib은 지오트립과 같 은 2세대 pan-HER 억제제다. 전략적으로 2016년 폐암 대상 임상시험을 조기종료하 고 유방암 임상에 집중했으나 적응증 확대를 위해 2017년 5월 비소세포폐암을 대 상으로 미국 임상2상에 돌입했다.

2. RAS/RAF/MEK/MAPK

RAS 유전자는 KRAS, NRAS, HRAS 등이 있고 세포증식, 분화를 조절하는 역할을 한 다. 폐암에서는 주로 KRAS 돌연면이가 많이 발견되고 있으며, EGFR의 신호전달체 계를 지속적으로 활성화시키기도 한다. 최근에는 RAS의 아래단계인 RAF와 MEK를 표적으로 개발하고 있다. 한미약품이 제넨텍으로 기술수출한 HM95573은 RAF 및 KRAS, NRAS 돌연변이를 억제하는 약물이다. RAF의 subtype 중 B-RAF는 흑색종 발 병 원인의 절반을 차지하기 때문에 흑색종 치료제로 많이 개발되고 있으며 적응증 을 확장하고 있다. RAF 억제제 개발은 subtype 을 전반적으로 억제하는 pan-RAF 형태로 개발중이며 Lilly, Takeda, Novartis 등이 흑색종, 비소세포성 폐암을 대 상으로 임상1상 단계에 있다. 이미 발매된 RAF 억제제 젤보라프, 타핀라도 전립선 암, 대장암, 폐암등으로 적응증을 확장하는 임상2상을 진행중인데 내성증가에 따른 pan-RAF 저해제의 개발이 필요한 상황이다.

III. 향후 학회 일정

항암제 이외에도 국내 바이오텍의 연구 범위는 다양하다. 제약사를 포함한 많은 연구자들은 세계적인 학회에서 최신 연구결과와 임상시험 결과를 발표한다. 국내 에서 개최되는 학회도 국제학회 수준으로 열리고 있지만, 참가자 수와 영향력 측 면에서 미국과 유럽에는 못미치기 때문에 일반적으로 의미있는 결과는 해외학회 시점에 맞춰 발표를 준비한다. ASCO를 통해 항암제의 개발 동향과 국내사 파이프 라인의 연구단계를 파악하고 기술 협약 및 투자의 가능성을 확인했던 것처럼, 앞 으로 개최될 국제 학회의 일정을 참고하여 파이프라인의 가치에 영향을 미칠 내용 들을 확인할 필요가 있다.

조병욱 기자  bucho85@pharmstock.co.kr

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