Summary

당뇨병은 만성 대사질환이기 때문에 치료제의 목적이 완치(cure)가 아니라 관리(care)입니다. 그래서 당뇨 진단을 받으면 평생에 걸쳐 투 여를 해야 되기 때문에 당뇨 치료제는 약효 못지 않게 안전성이 그 어느 의약품보다 중요합니다. 이러한 측면에서 당뇨 치료제는 임상 및 개발에 있어서 타 질병과는 차별화되는 진입장벽이 있고, 개발사 입장에서 더 매력적인 시장이라고 볼 수 있습니다. 빠른 패션으로 인해 주기가 짧아지는 항암제와 달리 당뇨 치료제는 블록버스터로 자리 잡으면 시장에서 장기간 동안 자리 잡을 수 있기 때문입니다.

국내에서는 한미약품을 비롯해 동아에스티, 유한양행이 당뇨치료제를 개발하고 있습니다. 2년 전 한미약품의 대규모 기술 이전 계약에서 당뇨와 비만 치료제 부분이 5조원에 달해 기술 수출의 핵심이었습니다. 지난 1년 동안 임상 시료 생산 이슈를 겪었던 한미약품은 최근 사노피가 2017년 1분기 실적 발표를 통해 GLP-1에 대해 임상 3상을 준비하고 있다고 밝혀 국내에서도 의미있는 진전이 예상됩니다. 또한, 당뇨 빅파마들은 신규 기전으로 새로운 임상에 도전을 하고 있는 시점이기에 당뇨 치료제 산업을 점검하는 것이 큰 의미가 있습니다.

당뇨병 치료제 글로벌 빅파마(Big Pharma), 지금 무엇을 하고 있는가

글로벌 당뇨 대표업체는 머크(Merck)社, 노보 노디스크(Novo Nordisk)社, 사노피(Sanofi)社, 일라이 릴리(Eli Lilly)社를 꼽을 수 있습니다. 이들은 기존의 블록버스터(머크-자누비아(DPP-4 저해제)/ 노보 노디스크-빅토자(GLP-1 유사체)/ 사노피-란투스(인슐린)/ 일라이 릴리-트룰리시티(지속형 GLP-1))를 기반으로 제 2의 성장을 준비하고 있습니다. 당뇨 치료제에서 아직 의료진, 환자들의 니즈를 충족하 지 못한 요소는 1)효과적인 혈당강하, 2)저혈당, 심장질환 안전성, 3)복용 용이성, 4) 체중감소 효과를 보안한 치료제가 꼽히고 있습니다.

당뇨 빅파마가 주목하는 치료제 영역은 크게 1) SGLT-2 등과 같은 신규 기전의 경구 치료제, 2) 투여 편의성을 개선한 지속형 GLP-1, 지속형 인슐린, 3) 높은 효과가 기대되는 dual-agonist, triple-agonist 등 입니다. 이중 SGLT-2에서 주목할 업체는 가장 먼저 출시한 J&J와 자누비아와의 콤비를 통한 확대 전략을 준비중인 머크가 있습니다. 지속형 제제를 개발 중인 업체에서는 일라이릴리가 의미있는 매 출액 규모로서는 가장 먼저 출시를 하였고, 노보 노디스크와 사노피(한미약품)가 주목할 업체입니다. GLP-1과 글루카곤, GLP-1과 GIP 와의 듀얼 아고니스트를 통해 새로운 시장을 준비중인 업체에서는 일라이 릴리와 사노피가 적극적이고, 또 한미약품은 GLP-1, GIP, 글 루카곤의 triple-agonist를 전임상하며 새로운 성장을 준비하고 있습니다.

다이내믹하게 진행되는 당뇨 시장의 변화에 주목할 시점입니다. 국내에서는 지속형 제제로 시장을 준비중인 한미약품과 펩트론, 경구용 신규 기전의 당뇨 치료제를 준비 중인 동아에스티를 긍정적으로 평가합니다. 글로벌 당뇨 업체로는 자누비아에 이어 경구용 치료제로 새로운 성장을 준비하고 있는 머크, 당뇨 치료제의 역사이자 시장을 선도하는 R&D를 진행하는 일라이 릴리를 긍정적으로 평가합니다.

I. 당뇨치료제의 오늘

당뇨 치료제 시장 한 눈에 보기

WHO(세계 보건 기구)는 2030년 세계인구 사망원인으로 허혈성 심질환(1위), 뇌졸증(2위), 만성폐쇄성폐질 환(3위), 하기도 감염(4위) 다음으로 당뇨병을 5번째로 전망하고 있다. 2015년에 사망원인 8위었던 당뇨병 은 2030년에는 3단계가 올라간 5위로 올라갈 것으로 예상하며 전체 사망인구 중 비율은 2.7%에서 3.5%로 상승 전망한다.

2023년 당뇨환자는 3억 6천만명에 달할 것으로 예상된다. 금액 기준으로는 2015년 417억 달러에서 2022 년 661억 달러로 연평균 7%의 성장을 보일 전망이다. 비만율이 높은 소위 선진국으로 일컬어지는 미국, 유 럽 등 국가에서 비만 인구 중 적게는 10%에서 많게는 50%가 당뇨병 환자이며, 그 비중은 점점 커지고 있 다. 이는 비만 치료제 시장과 당뇨 치료제 시장을 나누어 보기 어렵다는 것을 방증하고 있다. 아시아 또한 2016년부터 2023년까지 CAGR 13%로 당뇨 환자가 빠르게 증가할 것으로 예상되고 있다. 특히, 인구가 많 은 인도, 중국과 같이 아직 진단되지 않은 인구까지 고려한다면 전세계 당뇨병 환자 인구는 통계보다 더 많을 것으로 보인다.

개발사에게는 너무도 매력적인 시장

이렇게 항암제 시장에 대등하게 지속적으로 증가하는 당뇨병 치료제 시장은 글로벌, 국내 대형 제약사들에 게는 중요한 사업 영역이다. 당뇨병은 만성질환이기 때문에 치료제의 목적이 완치(cure)가 아니라 관리 (care)이다. 그렇기 때문에 지속적인 복용 및 주사제 투여가 필요하다.

장기 투여에 따라 지속성 관점에서의 확실성이 명확하고, 이 때문에 임상 측면에서는 불확실성이 높다. 이에 따라 타 질병과는 차별화되는 진입장벽이 있는데, 그래서 개발사 입장에서 더 매력적인 시장이다.

병증별로 보면 832억 달러를 차지하는 항암제 시장에 이어 당뇨(diabetes) 치료제 시장은 417억 달러로 2015년 기준으로는 4번째로 큰 시장이다. 그런데 2022년이 되면 항암제 시장(1,900억 달러)에 이어 당뇨 치료제 시장(661억 달러)이 두 번째로 큰 영역이 될 것으로 전망되고 있다. 실제로 인구가 밀집된 중국과 인도에서 집계가 안 된 당뇨 환자를 포함하고, 당뇨병과 연관된 비만(obesity)과 비알콜성지방간염(NASH) 시장까지 고려하면 당뇨 치료제 시장은 항암제와 견줄 수 있을 정도의 시장이 될 것이다.

대표 당뇨 치료제 업체의 오늘

글로벌 대표 당뇨업체는 일라이 릴리(Eli Lilly), 노보노디스크(Novo Nordisk), 머크(Merck), 사노피 (Sanofi), 베링거인겔하임(Boehringer Ingelheim)을 꼽을 수 있다.

머크는 경구 당뇨 치료제 중 블록버스터인 DPP-4 저해제 자누비아를 보유한 업체이다. 현재 주목하는 신 규 영역은 SGLT-2와 듀얼 아고니스트 치료제에 집중해 개발하고 있다. 또 대표업체로 노보 노디스크가 있 다. 다른 빅파마들은 자가 면역 질환, 항암제, 희귀질환, 백신 등 다양한 영역에서도 연구 개발을 하는 것과 달리 노보 노디스크는 당뇨의 한 길만 가는 업체이다. 대사질환에 집중하는 전략인데, 대표 제품은 GLP-1 인 빅토자가 있고, 지속형 GLP-1과 경구용 GLP-1 등을 개발중이다.

사노피는 블록버스터 인슐린을 보유한 업체이다. 다양한 인슐린 제제 중 글로벌 1위 제품인 란투스 제품을 보유하고 있는데 2016년 특허 만료에 따라 새로운 성장 동력이 절실하게 필요한 상태이다. 지속형 GLP-1 과 SGLT-2를 새로운 성장 동력으로 삼고 개발 중이다.

일라이 릴리는 1923년 인슐린 제제를 실용화하는데 성공한 업체로 당뇨 치료제 시장에서 큰 의미를 가지는 업체이다. 대표제품은 Humalog 등 인슐린이 있으며, 최근에는 2014년 런칭한 지속형 GLP-1인 Trulicity 로 당뇨 치료제, 그 외에 지속형 인슐린과 SGLT-2를 개발하고 있어 당뇨 치료제에서의 제 2의 성장을 기대하고 있다.

이들 업체가 당뇨 치료제 사업만 하고 있는 것은 아니지만, 주가 흐름을 통해서 볼 수 있는 것은 아직 차세 대 제품에 대한 가시성이 명확하지 않은 상태라는 것을 볼 수 있다. 업체들은 기존 자사의 블록버스터 입지를 유지하면서 신규 성장 동력을 찾고 있는 중이다.

II. 당뇨치료제, A부터 Z까지

당뇨병은 인슐린 분이 혹은 인슐린 작용의 결함으로 인한 고혈당으로 특정 지어지는 대사질환이다. 당뇨병 환자의 90~95%는 제 2형 당뇨병이며, 제 1형 당뇨병과 기타 원인이 5~10%를 차지하고 있다. 당뇨병은 당화혈색소 6.5%이상, 8시간 공복 상태에서 혈장 포도당 농도 126mg/Dl 이상인 경우를 기준으로 진단을 내리게 된다.

제 1형 당뇨병은 면역시스템에서 면역세포가 췌장에 인슐린을 생성하는 베타세포를 집중적으로 공격하여 베 타세포가 사라져 자체적으로 인슐린 생산이 불가한 자가면역질환이다. 제 2형 당뇨병은 췌장에서 인슐린이 분비되지만 충분히 공급되지 않아 체내에 포도당이 과잉상태로 유지되는 대사질환이다. 1형 당뇨환자는 인 슐린이 결핍한 경우로 대부분이 치료제로 인슐린을 처방한다. 하지만 2형 당뇨환자의 경우 환자의 상태에 따라 다른 치료제가 처방이 된다. 당뇨초기 환자에게는 부작용이 적은 metformin부터 복용하여 추후에 환 자의 상태의 따라 추가적인 치료제가 함께 병용된다.

치료제의 특징, 다양한 옵션

치료 방식은 크게 주사제와 경구제로 나뉜다. 대표적인 주사제는 인슐린 유사체와 GLP-1 유사체가 있다. 인슐린은 가장 대표적인 당뇨 치료제로서 체내에 있는 혈당을 조절해주는 인슐린 호르몬은 직접적으로 투여 하기 때문에 시장에 나와있는 당뇨병 치료제 중에서는 가장 효과적인 혈당강하 치료제이다. 하지만 과다한 인슐린을 투여시 저혈당 쇼크의 위험이 있으므로 인슐린을 사용시에는 투여 용량, 시간에 주의가 필요하다. 또한 인슐린 장기 사용시 체중증가, 심장비대증 등의 부작용이 있다. 반면 GLP-1 작용제는 인슐린 분비를 촉진하여 간접적으로 혈당조절 한다. GLP-1 유사체의 혈당강하 효과는 인슐린보다 적으나 저혈당 쇼크의 위험이 낮으며 가벼운 부작용(사용초반에만 메스꺼움, 설사)과 함께 당뇨환자들에게 중요한 체중감소 효과 도 있다.

이를 제외한 대부분의 당뇨병 치료제는 경구 치료제이다. 대표적으로 처방되는 경구처방제는 메트포르민 (metformin), 슐포닌(Sulphonylureas), 티아졸리딘디온(Thaizolidinediones)이 있으며 효과적인 혈당 강 하 효과를 가지고 있고 약가 또한 저렴하다는 장점이 있다. 하지만 슐포닌과 티아졸리딘디온 같은 경우 장 기 복용시 비만, 심혈관질환 등의 부작용이 있다. 최근 판매/개발 중인 치료제인 SGLT-2억제제는 신장에 서 사구체를 통하여 포도당을 여과 후 재흡수 과정을 억제시켜 체내에 과잉이 될 수 있는 포도당을 소변으 로 배출시킨다. 또 SGLT-2 억제제는 고혈압, 비만 등의 문제도 추가적으로 해결해주는 치료제이다. 하지 만 소변을 통하여 배출시켜 사용시 요로, 생식기 감염위험이 있다. 몇몇 연구에서 SGLT-2 장기 사용시 방 광암을 유발할 수 있다는 의견이 있지만 아직 정확하게 밝혀지진 않았다.

일반적으로 사용되는 치료제는 메트포르민, 슐포닌, 티아졸리딘디온, DPP-4, SGLT-2, GLP-1, 인슐린이 며 환자의 상황에 따라 1~3개의 조합으로 사용된다. Diabetic Care 가이드라인에 따르면 저렴하고 부작용 이 적은 메트포르민을 체중조절과 병행하여 추가적인 혈당조절이 필요할 시 슐포닌, 티아졸리딘디온, DPP-4, SGLT-2, GLP-1, 인슐린이 추가된다. 혈당저하 효과가 가장 강한 인슐린은 다른 치료제와 사용 시 저혈당 쇼크 같은 위험요소가 있으므로 대체적으로 제 1형 당뇨병이 아닌 이상 인슐린 치료법은 가장 차후의 선택이다.

대부분의 당뇨병 치료제는 2형 당뇨 환자의 혈당저하 효과를 타겟한다. 1918년 구아다인을 시작으로 새로 운 치료제들은 지속적으로 개발되고 있으며 최근 주된 치료제는 GLP-1 유사체, DPP-4 억제제, SGLT-2 억제제을 위주로 신약개발에 집중하고 있다. 티아졸리딘디온 계열 치료제와 같이 일부의 당뇨병 치료제들이 판매 중단되는 등 시장에서 퇴출이 된 사례도 있었으나 인슐린을 포함한 전반적인 당뇨병 치료제들은 꾸준한 성장세를 보여주고 있다.

III. 치료제 방향: Unmet needs & New generation

Unmet needs: 소비자들이 원하는 것

새롭고 효과적인 당뇨치료제를 개발하고, 이에 대한 시장성을 명확히 판단하기 위해서는 치료제를 실제로 사용하는 의사와 당뇨환자들의 미충족 요소가 무엇이고, 현재의 치료제가 그것을 충분히 충족시키고 있는지 를 확인하는 것이 가장 중요하다. MD magazine에 따르면 1)효과적인 혈당강하, 2)저혈당, 심장질환 안전 성, 예방효과, 3)복용 용이성, 4) 지속기간, 5) 체중감소 효과, 6)낮은 가격을 보완한 당뇨 치료제가 필요하 다고 언급되고 있다. 당뇨 치료제를 처방하는 의료진 입장에서는 안전한 치료제를 지속적으로 복용/사용하 는 것이 대상이 대사질환 환자이기 때문에 중요하다. 당뇨병 환자들 입장에서는 효과적인 것과 동시에 꾸준 히 정해진 시간에 주사/복용하기 용이한 치료제가 필요하다. 시장에 있는 다수의 당뇨병 치료제들은 의료진 과 환자의 요구를 부분적으로는 충족시키지만, 전술된 니즈를 모두 충족하는 치료제는 아직까지 개발되지 못한 상태이다.

글로벌 제약사들이 시장의 미충족 요소에 맞추어 현재 개발 중인 치료제들은 이런 점을 보완하여 진행되고 있다. 주사 타입의 치료제 경우 환자들이 하루에 수 차례 꾸준히 투여하는 것이 번거롭고 어렵기 때문에 이 를 보완하여 Eli Lilly, Novo Nordisk, Sanofi 같은 경우 지속형 인슐린, GLP-1 수용체를 개발하여 같은 효과로 투여 횟수를 최소화할 수 있도록 개발하고 있다.

Novo Nordisk社는 저혈당, 심혈관 질환에 안전성이 높고 체중감소 효과가 있는 GLP-1을 경구제로도 개 발하여 지속력이 짧아 자주 투여해야 하는 GLP-1 유사체의 단점을 보완해 개발중이며 현재 임상 3상중이 다. 지속형 주사제 GLP-1은 임상 3상을 완료하고 2016년 12월 filing하였다. SGLT-2 억제제도 개발이 집중되고 있는 부분인데, SGLT-2는 심부전, 실혈관질환의 예방에 도움이 되는 특징이 있어, 현재 Pfizer, Merck, Sanofi 등 다수의 글로벌 제약사들이 개발중이다. 특히 Merck社의 새로운 SGLT-2 억제제인 Ertugliflozin은 심혈관질환에 긍정적인 효과와 함께 체중 감소효과까지 보여주었으며, Ertugliflozin의 적 용 확대를 위해 콤보로 개발을 확대하고 있다.

또, Merck, Sanofi, Eli Lilly, J&J 등 빅파마들은 기존 GLP-1이 인슐린보다 혈당강하 효과가 부족한 것 을 GLP-1에 다른 호르몬과 결합하여 효과를 높이는 Dual agonist 치료제 개발에 집중하고 있으며 이는 당뇨 치료제 시장 내에서 향후 주목받을 수 있는 개발 영역이다. 듀얼 아고니스트에 대해서는 뒤에서 더 다루도록 한다.

혈당조절만으로는 부족하다

1) 당뇨와 심장질환 위험

새로이 개발되는 당뇨병 치료제는 단순하게 효과적인 혈당강하 효과만으로는 시장의 니즈를 충족시키기에는 부족하다. 당뇨환자들은 다른 장기기관에서 발생되는 합병증(심혈관, 지방간, 안구질환 등)이 높은 비율로 발생하는 만큼 당뇨병 치료제로서의 역할을 충족하면서 타 장기기관에서 발생할 수 있는 합병증 발병률을 최소한으로 줄여주는 치료제가 기대되고 있다.

당뇨환자들은 일반 성인에 비하여 심장질환 위험 가능성이 약 2배 정도 높다는 연구들이 나오고 있다. 메트 포르민을 제외하고 보편적으로 사용되는 인슐린, 슐포닌, 티아졸리딘디온은 장기 복용 시 심장비대증, 심부 전, 심혈관질환 등 심장병 발병확률이 높아진다. 몇몇 기존에 사용하던 당뇨병 치료제들은 심각한 부작용 위험이 있어 장기적으로 사용하기에는 부적절하다.

이처럼 최근 글로벌 제약사들이 출시하고 있는 GLP-1 수용체, DPP-4 억제제, SGLT-2 억제제를 포함하 여 차세대 당뇨 치료제들은 안전한 혈당저하 효과와 함께 심혈관 질환의 위험방지/예방까지 동시에 가능한 치료제에 집중을 하고 있다.

2) 비만, 당뇨와 심혈관 질환과 뗄 수 없는 사이

당뇨환자들에게는 혈당 조절만큼 체중 조절은 필수적인 요소이다. 전당뇨 환자들 경우 체중감소만으로 당뇨 병 위험이 현저히 줄어든다. 비만예방/체중감소는 효과적 혈당저하 효과뿐만 아니라 심장질환, 간질환까지 해결해주는 예방책이며 필수요건이다. 시장에서 사용되는 치료제 중 가장 빠르고 효과적인 혈당강하 효과를 볼 수 있는 치료제는 인슐린이지만 사용시 약 4~5kg의 체중이 증가한다. 슐포닌, 클리나이드/나테글리, 티 아졸리딘디온 등의 보편적으로 쓰여지는 몇몇 치료제들도 효과적이게 혈당을 낮추지만 치료제에 따라 복용 시 약 1kg~5kg의 체중이 증가한다. 체중조절이 필수적인 과체중/비만 당뇨환자들에는 몇몇 치료제는 오히 려 식욕을 올리거나 허기짐이 심해지며 체중증가 요인으로 작용된다.

최근 치료제들은 사용시 체중증가에 영향이 없거나(DPP-4 억제제) 체중감소 효과가 있는 치료제가(GLP1, Dual agonist analogs) 개발 중이다. 현재 시판되고 있는 당뇨병 치료제 중 GLP-1 유사체가 가장 효과적인 체중조절 효과를 보여주고 있다. 각각의 치료제에 따라 조금씩 상이 하지만 1.3kg부터 최대 2.9kg 까지의 감량효과가 있다. GLP-1 유사체 아직까지는 뚜렷한 심장질환/ 심혈관질환 악화되지 않으며 체중감 소 효과를 함께 보여주는 치료제로서 각광받고 있다. 하지만 GLP-1 유사체 경우 체내에 지속시간이 길지 않아 인슐린과 같이 자주 투여해야 하는 불편함이 있다. 이를 보완하여 Novo Nordisk, Sanofi에서 지속형 GLP-1 유사체를 임상실험 중이며 많은 글로벌 제약사들 역시 타 치료제들 대비 혈당강하 효과가 낮은 것을 보완하여 GLP-1 dual agonist 치료제를 개발 중이다.

One shot, two kill; 듀얼 아고니스트

아직 시판중이지는 않지만 글로벌 빅파마가 최근 집중하고 있는 영역은 Dual agonist 치료제이다. GLP-1 은 췌장에서 분비되어 인슐린 분비를 조절해주는 중요한 호르몬 중에 하나이다. 타 치료제 대비 저혈당 쇼 크위험은 물론 심장질환에 안전하기 때문에 장점이 크지만 간접적으로 인슐린의 분비량을 조절하기 때문에 인슐린 주사제에 비하여 혈당저하 효과는 낮다. 그래서 GLP-1의 단점을 줄여주고 GLP-1이 가지고 있는 이점을 최대화 시키는 호르몬을 함께 작용시킬 수 있도록 하는 Dual agonist 치료제가 주목받고 있다. 현재 개발되고 있는 dual agonist 치료제는 크게 GLP-1/GIPR와 GLP-1/GCPR dual agonist가 있다.

Sanofi와 Lilly의 파이프라인에 있는 GLP-1/GIPR 경우 췌장에서 분비되는 호르몬이며 인슐린 분비를 촉 진시키는 베타세포의 세포자멸사를 억제시키고, 세포를 증식시켜 췌장에 있는 베타세포를 유지시키는 방식 으로 혈당조절을 하는 치료제이다. 그리고 GLP-1는 체중감소에 도움이 되는 허기짐, 음식섭취 완화에 도 움을 주며 GIP는 당뇨병에 부작용 중에 하나인 뼈 생성에 도움을 주어 뼈 건강에 도움을 주는 장점 또한 있다.

Merck, Sanofi, Astrazeneca, J&J사에서 임상 중이거나 개발 중인 dual–agonist 치료제는 GLP

1/GCPR(glucagon receptor) dual agonist 유형이다. GLP-1/GCPR dual agonist은 쥐 실험 등을 (Amercian Diabetes Association, American Physiological Society) 통하여 체중감량, 칼로리 소모 촉진, 혈당저하 효과 등을 보여 주었다. Glucagon은 간에서 포도당을 생성하는 동시에 글리코겐 분해를 촉진시킨 다. GLP-1과 GLP-2 역시 베타세포 분해와 소멸을 억제시켜 인슐린 생성에 도움을 준다. Glucagon과 GLP-1이 순환되는 방식으로 혈당저하 및 체중감소 효과를 보여주는 것이다.

그 외에 dual-agonist를 넘어서 triple-agonist를 개발 중인 회사가 있는데 한미약품이다. 먼저 듀얼 아고 니스트인 HM12525(JNJ-64565111)는 옥신토모튤린 기반의 당뇨 및 비만 치료신약이다. 치료 기전은 인 슐린 분비 및 식욕억제를 돕는 GLP-1과 에너지 대사량을 증가시키는 글루카곤을 동시에 활성화시키는 이 중작용 치료제이고 주 1회 투여하는 지속형 약물이다. J&J에 2015년 기술을 이전하였고, 연내에 임상 2상 을 시작할 예정이다. 현재 임상 시료를 생산 중인 상태이다.

그리고 현재 한미약품이 독자적으로 전임상을 하고 있는 HM15211은 LAPS 트리플 아고니스트이다. 지속 형 GLP-1/GCG/GIP 유도체로, 비만/비알코올성 지방간염을 타겟으로 하고 있다. 설치류에서 진행한 임 상에 대한 논문을 통해서 파이프라인에 대한 기전과 기대 결과를 살펴보면 동 파이프라인의 임상 진전시 당 뇨 치료제 시장에서 의미가 클 것으로 보여진다. 체중 감소 효과, 혈당 조절 능력 강화, 간경화 진행에 효능, 세 가지 효과가 기대되어 개발에 따라 best-in-class monoagonist로서의 가능성이 있어 보인다. 단일 타 겟 대비 dual-agonist와 triple-agonist는 선택성과 효능에 있어 높은 효과가 예상되기 때문에 차세대 치료제로서 의미가 있다

IV. 처방 동향: 스테디셀러이거나, 새롭거나

당뇨 치료제 판매액 추이를 보면 인슐린 유사체가 전체의 절반 이상을 차지하고 있지만 2015년부터 판매 증가속도는 둔화되고 있다. 대표 당뇨병 치료제 전체 판매액에서 인슐린이 차지했던 비중은 2009년부터 2014년부터 지속적으로 증가해 38%에서 56%까지 늘었다가 2015년부터 최근까지 인슐린이 차지하고 있는 비중이 줄어들고 있다. 지속적으로 인슐린이 필요한 1형 당뇨 환자와 기존에 인슐린을 사용하던 2형 환자들 로 인슐린 판매 액수는 유지될 것으로 예상되나, 신규 기전의 당뇨 치료제 진입과 초기 단계의 당뇨 환자 수 증가에 따라 인슐린 이전 단계의 치료제 비중이 향후 더 증가할 것으로 예상한다. 최근 비중이 증가하고 있 는 것은 GLP-1과 SGLT-2이며, 신규 기전 치료제에 대한 시장의 관심은 매우 높다.

GLP-1 주사제는 체중감량 효과와 안전성이 있는 치료제로 판매금액은 지속적으로 증가하고 있으며 지속형 치료제 개발에 따라서 당뇨치료제 시장에서의 비중은 점차 증가할 것으로 예상된다. 예를 들어 AstraZeneca사의 기존 1일 2회 GLP-1 주사제인 Byetta에서 주1회 투여 방식인 지속형 GLP-1인 Bydureon 출시 이후 점점 Byetta에서 Bydureon으로 대체하며 전체 GLP-1판매금액 또한 증가 추세를 보여주고 있다. 일라이 릴리의 Trulicity 매출액 증가도 눈에 띄는 부분이다. 이처럼 지속형 GLP-1 치료제 가 출시에 따라 GLP-1 유사체는 더 큰 성장이 예상된다.

많은 글로벌 제약사들이 현재 개발하고 있는 지속형 GLP-1 유사체, SGLT2, DPP4 외에도 향후 새로운 치료제의 판매 증가가 예상된다. 몇 년 전 몇몇 DPP-4 치료제에서 심혈질환의 발병 가능성이 제기됨에 따 라 심혈질환에 안전성을 보여준 SGLT-2가 주목을 받았다. 실제로 2016년 Diabetes metabolism research review에 따르면 인슐린 병행요법 사용시 SGLT-2 치료제가 DPP-4 치료제 보다 저혈당 위험 없이 더 효과적으로 혈당을 낮춰준다는 결과를 발표하였다. 또, 체중감소 효과가 미미했던 DPP-4 치료제 대비 SGLT2-치료제는 평균 2.8kg의 체중 감소 효과도 확인하였다.

그러나 2016년 Canagliflozin(Invokana/Invokamet, Janssen)과 Dapagliflozin(Farxiga, AstraZeneca) 치료제가 FDA로부터 케톤산증과 요로감염 발병 가능성에 대한 주의 조치가 내려짐에 따라 SGLT-2 또한 안전성 문제가 제기 되기도 하였다. 아직은 SGLT-2 관련 제품이 개발 초반 단계이며 기존의 canagliflozin과 dapagliflozin의 단점을 최소화한 치료제 개발 가능성도 있으므로 SGLT-2 치료제 시장의 확대 여부는 조금 더 지켜보아야 할 것으로 보여진다. 이를 통해 만성 대사질환인 당뇨병은 장기 복용이 전 제이기 때문에 효능 못지 않게 안전성이 중요하다는 것을 확인할 수 있다.

DPP-4 치료제의 경우 SGLT-2 대비 많은 개발이 이미 진행되어 DPP-4 치료제는 대표제품 중심으로 정 착되었다. Saxagliptin과 Alogliptin계열 치료제인 AstraZeneca社의 Onglyza와 Takeda社의 Nesina가 2016년 FDA로부터 심혈질환 유발 가능성에 대해 주의를 받았다. 이후 Onglyza와 Nesina의 판매금액은 정체 상태이다. 하지만 FDA로부터 주의 사항을 받지 않은 Eli Lilly/Boehringer社의 Tradjenta/Jentadueto와 심혈질환에 예방에 효과가 있다는 TECOS 데이터를 제출한 Merck社의 Januvia/Janumet은 꾸준한 성장세를 보이고 있다.

V. 개발 동향 한 눈에 보기

1) 당뇨병 치료제 대표들의 전략과 상황: 지속형 vs. SGLT2 vs. Dual Agonist

해외 글로벌 제약사들은 다양한 방향으로 시장과 환자가 필요로 하는 니즈를 맞추어 당뇨병 치료제를 개발 하고 있다. 다수의 글로벌 제약사들의 파이프라인 방향은 크게 지속형 GLP-1 주사제, SGLT-2 억제 치료 제, dual agonist 주사제로 나뉘어 있으며 각 기업들은 적어도 이 중 한 가지의 방향으로 집중하여 치료제 개발하고 있다. 당뇨 사업을 주력으로 하는 Novo Nordisk는 GLP-1에 집중하고 있다. 당뇨 시장의 빅 플 레이어들 중 유일하게 SGLT-2를 개발하고있지 않는 업체이다. 노보 노디스크를 제외한 대부분의 빅파마는 SGLT-2 억제제를 개발하도록 파이프라인을 확대하고 있다.

Merck는 기존의 DPP-4 시장에서 가장 높은 판매액을 보여주고 있는 Junuvia와 Janumet를 기반으로 SGLT-2 개발에 집중하고 있다. Merck와 Pfizer가 공동 연구하고 있는 얼투글리플로진(Ertugliflozin)은 이미 출시된 SGLT-2 보다 늦게 개발되었다. 하지만 SGLT-2는 mono therapy로서의 목표도 중요하지만 Merck가 보유하고 있는 DPP-4 치료제인 자누비아를 포함한 메트포민 등 다른 당뇨병 치료제와의 콤보 치 료제로서의 사용영역 확대 개발에 집중하고 있다. 현재 Merck사에서 Pfizer와 함께 진행하고 있는 SGLT2의 적용 확대와 마찬가지로 Merck는 당뇨 이외의 항암제 시장에서도 주목할 만 하다.

면역항암제 키트루다는 2014년 첫 승인 이후 advanced 흑색종을 시작으로 요로상피세포암종, 유전성 희귀 고형암 치료를 포함한 FDA로부터 8개의 추가 승인을 받았다. 키트루다는 2016년 전년대비 134%의 높은 성장세를 보였다. 그 외에 HPV 백신 치료제인 Gardasil도 꾸준히 성장하고 있다. 2016년 매출액도 전년대 비 41% 증가하였다. 2016년 1월에 FDA로부터 승인 받은 HCV치료제 Zepatier도 주목할 만 하다. 머크는 자누비아, 키트루다를 포함하여 전반적인 제품 판매 동향과 개발 동향이 긍정적이다.

2016년 기준 GLP-1 시장의 판매금액의 약 절반 이상을 차지하고 있는 Novo Nordisk는 현재 판매하고 있는 1일 1회 주사제를 포함하여 경구용 GLP-1과 주 1회 지속형 GLP-1 주사제를 집중하고 있다. 경구 용 GLP-1 ‘NN9924’ 경우 임상 3상에 개발이 거의 막바지에 있으며 지속형 GLP-1 ‘NN9535’은 filing 단계로 긍정적인 결과를 기대할 수 있는 상황이다. 시장에 주 1회 주사제가 판매되는 상황에서도 판매의 반 을 차지하고 있는 상황에서 잦은 주사의 번거로움을 줄여주는 경구형과 지속형 치료제는 GLP-1 시장 확대 에 도움을 줄 것으로 예상된다.

심혈혈관 질환과 저혈당 위험이 낮은 GLP-1은 효과적인 체중 감량 효과로 당뇨병 시장뿐만 아니라 비알콜 성지방간(NASH)와 같은 간질환까지도 시장 확대가 가능한 치료제로 경구 GLP-1치료제는 중요하다. Novo Nordisk의 당뇨 시장확장으로서도 중요하지만 2017년 특허 만료인 Novo Rapid, Novo Mix와 2018 년에 특허만료인 Levemir를 대체 할 수 있는 GLP-1 치료제가 필요한 상황이다. 당뇨병 치료제가 전채 매 출의 80% 가까이를 차지하는 상황 상 신약 판매 승인이 중요하다. 또한 악가인하에 대한 압박에 따른 하향 조정된 가이던스와 기대대비 낮게 나온 혈우병 판매 때문에 기대치는 낮은 상황이다.

Sanofi의 블록버스터 치료제 란투스가 2015년 특허 만료된 이후 Eli Lilly, 삼성바이오로직스를 포함한 다 수의 제약사들이 바이오시밀러를 출시하거나 출시를 앞두고 있어 란투스 매출액은 2016년부터 감소하기 시 작하였다. Sanofi CFO에 따르면 2017년은 당뇨 치료제 부분이 가장 저조한 해일 것이라고 전망하기도 했 다. 사노피는 현재 지속형 GLP-1, 지속형 인슐린, dual agonist 등 주사제 치료제 위주로 임상이 진행되 고 있다. Sanofi 경우 GLP-1/GIPR과 GLP-1/GCGR dual agonist 모두 보유하고 있다.

하지만 1분기 실적에서 확인했듯이 당뇨치료제만 전년대비 실적이 감소하였고, 희귀병치료제, 백신, 헬스케 어, 이머징 마켓 등 당뇨치료제를 제외한 부분에서는 전년대비의 성장을 보였다. 당뇨치료제 때문에 힘들긴 하겠지만 다른 백신, 등의 다른 부분은 모두 성장하고 있어 매출액 감소는 제한적일 것으로 예상된다.

2) 국내 파이프라인

국내에서 당뇨치료제를 개발중인 업체는 바이오의약품 기반으로 지속형 제제를 개발중인 한미약품과 유한양 행, 펩트론이 있다. 경구용 치료제는 동아에스티와 대웅제약이 있다. 지금까지는 best-in-class에 집중해 왔으나, 동아에스티가 신규 기전의 당뇨제인 GPR119 아고니스트 임상 1상을 시작하며 first-in-class에 도전하고 있다.

한미약품은 권세창 연구개발 대표이사가 최근 언론 인터뷰를 통해 임상 시료 생산이 원활하게 진행되고 있 다고 발표해 연내 임상이 시작될 것으로 보여진다. 이에 따라 에페글레나타이드 3상(사노피)과 듀얼 아고니 스트 HM12525(JNJ-64565111, 얀센)에 대한 불확실성 해소가 예상된다. 또한 전임상 중인 tripleagonist은 글로벌 처음으로 진행되고 있어 의미가 있다.

조병욱 기자  bucho85@pharmstock.co.kr

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