▪ Covid-19 백신으로 시장에서 주목받은 mRNA, 최근 모더나가 흑색종 수술 후 키트루다와의 병용 옵션에서 키트루다 단독 대비 사망위험을 44% 낮추는 결과를 발표함에 따라 백신을 넘어 치료제 로 확장할 수 있을지에 대한 관심이 증대되고 있다.

▪ 하지만 이번 결과만으로 mRNA치료제가 급부상할 수 있을지 예측하기에 아직 시기상조라 판단된다. 1)개인 맞춤형 치료제가 가지는 전형적인 문제점을 해결하지 못하며 2)암 조직 및 주변 세포 절 제를 요구하기에 Unmet Medical Needs가 높은 암 환자에 대해 적용하기 어렵다. 또한 3)치료 백신으로 작용하기 위해서는 조직 특이적 전달, 전달된 Antigen의 발현 효율, 환자의 면역 억제적 TME 환경을 극복할 수 있는 전략등을 해결해야 하기 때문이다.

새로운 가능성을 보여준 mRNA 항암 백신

Covid-19 백신으로 시장에서 주목받은 mRNA, 최근 모더나가 흑색종 수술 후 키트루다와의 병용 옵션에서 키트루다 단독 대비 사망위험을 44% 낮추는 결과를 발표함에 따라 백신을 넘 어 치료제로 확장할 수 있을지에 대한 관심이 증대되고 있다. mRNA치료제에 대한 관심이 높은 이유는 1) mRNA는 기존의 RNAi 접근법과는 단백질 생성 억제 기능이 아니라 생성 기능을 활용한다는 점. 2) DNA에 직접 작용하는 유전자 치료제와는 달리 RNA에 대해 작용해서 훨씬 안전하며 3) 1, 2와 같은 특징으로 인해 다양한 질환 치료제로 확장 가능하다는 점때문에 시장성이 매우 크기 때문이다. 따라서 본 보고서에는 이번 mRNA치료제가 감염병 예방백신을 넘어서 치료제로 부상할 수 있을지, 그래서 mRNA가 새로운 차세대 Modality로 자리매김할 수 있을지 살펴보고 자 한다.

약물전달 이슈에 직면했던 mRNA 치료제

그림2에서도 볼 수 있듯이 mRNA를 치료제로 개발할 수 있다는 개념이 최초로 입증된 것 은 1960년대이다. 하지만 mRNA를 치료제로 개발하기 위해서는 여러가지 난관을 극복해 야만 했다. 1) mRNA의 체내 안정성을 높여야 하며(mRNA cap modification), 2) 특정 조직이나 장기, 더 나아가 특정 세포로 전달해야 한다. 또한 3) 외부 주입된 mRNA가 내재면역을 작동시 켜서 발생하는 부작용을 제어(nucleoside modification)해야 한다. 이러한 문제들을 해결하기 위한 다양한 시도가 1960년대부터 2008년까지 진행되어 왔으 며, 그 결과 2009년 프로테아민으로 mRNA를 감싼 암 백신 임상이 진행되었다. 암 백신의 경우 특정 장기나 조직, 더 나아가 특정 세포로 전달하지 않고도 근육주사를 통해 피하 조직에 존재하는 수지상 세포를 활용해서 작용할 수 있기 때문이었다. 이러한 연구성과와 창업자인 Rossi의 modified mRNA 기술을 기반으로 모더나는 2010년 에 창업했지만 LNP와 같은 전달체 기술을 확보하기 전까지 mRNA를 치료제로 개발하려던 대부분의 시도는 실패했으며 모더나에 대한 업계의 시선 역시 싸늘했다. 2017년 전후 RNA에 대한 투자금이 쏟아져 들어가고 빅파마와의 협력 소식은 연달아 전해 졌지만 모더나가 무엇을 하고 있는지, 성과는 과연 있는 것인지에 대한 업계의 불신이 지속되었다. 하지만 COVID-19 창궐 후 1년도 채 지나지 않아서 출시된 mRNA COVID 백신은 업계의 우려와 불신을 단번에 뒤집으면서 가장 주목받는 차세대 모달리티로 등극하게 된다. 게다가 2019년에 머크와 함께 임상에 착수했던 LNP 전달기술을 적용한 mRNA-4157/V940 임상2상 연구성과가 2022년 12월에 발표되면서 감염병 백신을 넘어서, 치료백신으로도 성 공할 수 있을지에 대해 업계의 관심이 집중되고 있다.

모더나의 항암백신, 급부상할 수 있을까?

모더나의 mRNA-4157/V940 임상은 흑색종 환자 157명 전체에 대해 환자 개인의 암 조 직에 대한 생검을 통해 개별 환자의 고유한 암 표지자(Neo Antigen)를 차세대 시퀀싱 방식으로 34개를 선별한 뒤, 선별된 Antigen을 mRNA 코딩 시퀀스로 만들어 LNP로 포장해서 근육 밑으로 주사하는 방식으로 진행되었다. 이때, 환자의 암 조직과 주변 세포는 수술적 요법으로 완전히 제거되며 mRNA4157/V940는 키트루다와 함께 매 3주마다 한번씩 1년간 투여되고, 대조군은 키트루다만 1 년간 투여했다(재발 및 독성 부작용으로 중단시까지 투여). 그 결과, 키트루다 단독대비 mRNA-4157 병용군에서 암 재발율 44% 감소효과를 확인할 수 있었으며, 부작용 발생 비율은 키트루다 단독 투여군과 유사한 수준을 나타냈다. 이 결과에 대해 업계의 관심이나 투자자의 반응은 폭발적이었다. 주요 외신들이 해당 임상결과를 크게 다루었고, 모더나의 주가는 발표 직후 25% 이상 급등했다. 지난 30년간 다양한 방식으로 항암백신이 개발되어 왔지만 Provenge 외에 승인된 제품이 없었기 때문에 mRNA 항암 백신이 이 분야에서 획기적인 해결책을 제시해 줄 수도 있을 것이라는 기대를 자극했기 때문이다. 하지만 이번 결과만으로 mRNA치료제가 급부상할 수 있을지 예측하기에 아직 시기상조라 판단된다. 이유는 다음과 같다.

1. 모더나가 접근한 방식은 iNEST 방식으로 암 조직 제거 후 투약까지 30일 이상 소요되고 환자 맞춤형으로 제작하게 되므로 개인 맞춤형 치료제가 가지는 전형적 인 문제점(매우 고가의 치료비용, 치료제 투여시까지 장기간 소요)을 해결하지 못한다.

2. 모더나 임상 결과는 근육하 투여로도 치료효과를 기대할 수 있는 흑색종 환자를 대상으로 하고 있으며, 암 조직 및 주변세포 절제를 요구하기에 Unmet Medical Needs가 높은 전이성 환자, 혹은 수술적 절제가 불가능한 암 환자에 대해 적용 하기 어렵다는 문제점을 가진다.

3. mRNA 항암 백신은 예방백신의 개념은 어느 정도 입증했으나 치료 백신으로서 의 개념을 입증한 것은 아니다. 특히 치료 백신으로 작용하기 위해서는 조직 특이적 전달, 전달된 Antigen의 발현효율, 환자의 면역억제적 TME 환경을 극복할 수 있는 전략 등을 해결해야 한다.

mRNA 항암 백신 임상 결과 및 개선 전략

항암 백신을 개발하는 회사는 모더나 외에도 BionTech, Curevac, GrstonBio 등이 있으며 지금까지 35건의 임상이 진행되고 있고 9건의 임상결과가 발표되었다. 발표된 9건의 임상 연구 결과를 살펴보면, 모더나의 임상결과를 제외한다면 대부분 항암 백신에 의해 유도된 면역반응은 매우 높은 비율의 환자에게서 확인되었으나 임상적 치료효 과는 매우 낮은 수준으로 관찰되는 공통점을 보였다. 이에 따라 업계에서는 효과적인 치료 개념의 암 백신을 개발하기 위해서 아래와 표 1과 같 은 기술적 과제를 해결할 필요가 있다고 지적하고 있다.

<자료제공:IBK투자증권>

김사랑 기자  kimsarang0420

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