제넥신, 인터루킨-7에 대해 미국 임상 승인 

제넥신 (095700)은 미국 관계사 네오이뮨텍 (NeoImmuneTech, 2017년 감사보고서 기준 제넥신 지분율 17.9%)과 공동 개발 중인 면역 항암제 하이루킨 (HyLeukin)에 대해 뇌암 환자 50~70명을 대상으로 한 임상 1상 및 소규모 임상 2상 시험을 FDA (미국식품의약국)로부터 승인받았다. 하이루킨에 대한 미국 임상이 본격적으로 진행되는 것이다. 

하이루킨은 차세대 면역항암제로 부각될 전망이다. 글로벌 제약사가 보유한 블록버스터 면역항암제인 항 PD-1, 항 PD-L1 계열의 면역관문억제제 등과 함께 병용 요법으로 개발될 가능성이 높다.  
 
차세대 면역항암제인 인터루킨에 대한 기대감 상승

연초부터 제넥신 주가가 상승한 이유는 하이루킨에 대한 기대감이 높아졌기 때문이다. 하이루킨은 싸이토카인의 한 종류인 인터루킨-7 (Interleukin-7)에 제넥신의 플랫폼 기술인 hyFc가 접목되어있다.

인터루킨은 BMS (Bristol-Myers Squibb; BMY US)의 옵디보 (Opdivo), 머크 (Merck; MRK US)의 키트루다 (Keytruda)와 같은 면역관문억제제에 이어 차세대 면역항암제로 부각될 수 있는 기회가 있었지만, 자연 상태 (Natural form)의 인터루킨은 반감기 (Half-life)가 짧아 효능을 확인하기 어려웠다. 이러한 한계점을 극복하기 위해 반감기가 긴 지속형 인터루킨이 개발 중에 있다. 

지속형 인터루킨 개발에 있어서 대규모 기술 이전 계약이 지난 2월 14일에 성사되면서 지속형 인터루킨을 개발하는 업체인 제넥신의 하이루킨에 대한 기술 이전 기대감도 상승한 것이다. BMS는 Nektar Therapeutics (NKTR US, 시가총액 172억달러)가 보유한 NKTR-214에 대해 계약금 18.5억달러에 최대 지급 마일스톤 18억달러로 계약을 체결했다. NKTR-214는 인터루킨-2 (Interleukin-2)에 PEG (Polyethylene glycol; 성분명)를 접목해 반감기를 늘린 치료제이다. NKTR-214에 대한 고형암 환자 대상 임상 1/2상 (NCT02869295)의 잠정 결과에서 40%의 환자에게서 종양 감소 효과가 나타났으며, 나머지 60%의 환자에게서는 종양의 크기가 변하지 않았다. BMS는 NKTR-214의 긍정적인 임상 결과를 토대로 자사의 면역항암제의 일종인 옵디보 (Opdivo) 또는 여보이 (Yervoy)와 NKTR-214와의 병용 요법 임상을 본격적으로 추진하기 위해 Nektar와 기술 이전 계약을 체결했다. 

인터루킨이란?

인터루킨은 체내에서 면역 시스템을 조절하는 물질이다. 면역시스템은 질병과 싸우기 위해 다양한 전략을 세운다. 먼저 싸움을 대비해 naïve T세포 (비활성 상태의 면역세포)를 대량으로 만들어 둔다. 만약 암세포를 발견하게 되면 naïve T세포는 CD8+ T세포로 활성화되어 암세포를 공격한다. 인터루킨은 이런 T세포의 증식, 활성화 등에 관여하는 물질이다. 현재 여러 종류의 인터루킨이 발견되었는데 확인된 것은 IL-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 등이 있으며 각각의 기능은 차이가 있다. 

몇몇 제약, 바이오 회사들은 인터루킨을 면역 항암제로 개발해왔으나, 인터루킨은 과면역 반응과 같은 부작용을 일으키거나 효능이 예상보다 미미하여 항암제로써의 가치는 높지 않았다. 하지만 최근에는 인터루킨이 가진 문제점을 해결하면서 차세대 면역항암제로 각광받고 있다. 현재 IL-2, IL-6, IL-10, IL-15, IL-12, IL-18 등과 같은 인터루킨들이 면역 항암제로 임상 중에 있다.

블록버스터 면역항암제인 항 PD-1, PD-L1의 약물 반응률은 20% 밖에 되지 않는다. 반응률을 높이기 위해 병용 요법 개발이 필요한 상황인데 인터루킨과의 시너지 효과가 기대되고 있다. 

그리고 인터루킨 종류마다 각각의 기능이 다르기 때문에 사실 임상 결과를 통해서만 어느 인터루킨이 면역항암제로써 효과가 더 나은지에 대해 확인할 수 있을 것이다. 또한 인터루킨 사이에서도 병용 요법을 통한 시너지 효과를 기대할 수 있다.

Nektar Therapeutics:

인터루킨-2  인터루킨 중 항암 효과가 가장 명확하게 증명된 것은 인터루킨-2이다. 인터루킨-2는 CD122와 결합해 T 도움 세포 (T helper cell), CD8+ T 세포 (세포 독성 T세포), NK 세포 (자연살생세포)의 증식과 분화를 촉진시킨다. 1998년, 인터루킨-2는 악성 흑색종, 신장암 치료제로 FDA로부터 허가를 받았다. 인터루킨-2 치료법이 효과 (흑색종 환자 대상으로 1520% 반응률)가 있지만, 암 환자들의 생존 기간 연장을 증명하지는 못했다 (Royal et al., 1996). 인터루킨-2의 고질적 단점은 두 가지가 있다. 1) 인터루킨-2를 고용량으로 사용하게 되면 과면역 반응으로 인한 부작용이 나타날 수 있다. 또는 2) CD122뿐만 아니라 CD25와 결합해 면역 반응을 오히려 억제하는 Treg 세포 (T 조절 세포)를 활성화시킬 수 있기 때문에 효능이 나타나기 어려울 수 있다. 

인터루킨-2의 한계점을 극복할 수 있다면 인터루킨-2는 차세대 면역 항암제가 될 수 있다. 이를 극복한 것이 바로 Nektar의 NKTR-214이다. NKTR-214는 인터루킨-2에 PEG를 접합 (PEGylation)한 물질이다. PEGylation은 일반적으로 약물의 반감기를 늘리는 목적으로 사용된다. 하지만 NKTR-214는 6개의 PEG가 접합되어 있어 반감기가 늘어나면서도 체내에 투여 시 전구 물질 (Prodrug) 형태로 존재하기 때문에 과면역 반응을 일으키지 않는다. 그리고 접합된 PEGylation으로 인해 인터루킨-2는 Treg 세포가 아닌 항암 효과에 필요한 T 세포들만 활성화 시킬 수 있다. 

Nektar은 NKTR-214에 대해 임상 1/2상에서 고형암 환자 대상으로 긍정적인 항암 효과를 입증했다 (지난 1월에 열린 JP 모건 헬스케어 컨퍼런스에서 Nektar는 임상 1/2상 결과 발표). 또한, BMS의 면역항암제와 병용 요법으로 임상도 진행 중에 있으며 BMS에 36억달러 규모로 기술 이전 계약을 체결했다. 

Armo Biosciences:

인터루킨-10  인터루킨-10은 저용량으로 사용할 때는 항염증 반응이 나타나지만 고용량으로 사용하면 면역 반응 (CD8+ T cell 활성)을 일으켜 항암제로 개발이 가능하다. 

Armo Biosciences (ARMO US, 시가총액 11.6억달러)는 인터루킨-10에 PEG를 접목한 AM0010을 개발하고 있다. Armo는 AM0010에 대해 단독 요법뿐만 아니라 화학 요법과 병용 투여, 옵디보/키트루다와 같은 PD-1 치료제와의 병용 투여하는 바스켓 임상 1/1b상을 진행 중에 있다. 지난 2월 임상 중간 결과에 따르면 DCR (Disease control rate, 질병 조절률), PFS (Progression-free survival, 무진행 생존기간) 등과 같은 변수에서 AM0010과 옵디보 또는 키트루다와의 시너지 효과를 입증했다. 

Armo는 지난 1월 26일에 1.3억달러에 상장되었고, 현재 시가 총액은 11억달러로 인터루킨-10에 대한 투자자들의 기대감을 확인할 수 있다.

제넥신: 인터루킨-7 

인터루킨-7은 면역 세포인 T 세포의 증식, 생존 등을 유도해 면역세포의 활성을 돕는다. 최근 보고에 따르면 인터루킨-7은 항암요법 이후에 T 세포 수의 회복을 촉진시키며 부작용도 적다고 알려졌다. 또한 인터루킨-2와는 다르게 면역을 억제하는 Treg를 건드리지 않기 때문에 면역 효과가 좋을 수 있다 (Rosenberg et al., Immunother. 2006). 하지만 인터루킨-7을 치료제로 개발하기 위해서는 두 가지 단점을 극복해야 했다. Cytheris (프랑스 바이오 기업)는 인터루킨-7을 HIV (에이즈 치료제), 림프구 감소증 치료제 등으로 개발하려 했으나 낮은 생산 수율 (CMC, Chemical Manufacturing controls) 및 짧은 반감기로 인한 효능 미미 등의 이유로 개발을 중단했다.  

하이루킨 (hyLeukin, GX-I7)은 인터루킨-7에 제넥신의 hyFc 기술을 접목하면서 짧은 반감기 문제가 해결되었다. 그리고 생산 수율 문제를 극복하기 위해 IL-7의 N-말단을 조작했다. 따라서 하이루킨은 길어진 반감기로 자연 상태의 IL-7보다 안정적인 효능이 나타날 수 있으며 바이오 의약품의 수익성을 결정하는 수율 문제도 해결했기 때문에 상업적 성공 가능성도 높아졌다. 

하이루킨은 제넥신 관계회사 (지분율 17.9%)인 네오이뮨텍이 개발 중에 있으며 하이루킨에 대한 파이프라인 가치는 대략적으로 제넥신 6.5: 네오이뮨텍 3.5로 배분이 예상된다.

인터루킨-7과 R&D 트렌드

인터루킨과 같은 물질이 차세대 면역항암제가 될 가능성이 크다. 차세대 면역항암제로 부각 될 수 있는 이유는 다음과 같다.

현재 글로벌 R&D 트렌드와 부합되는 인터루킨-7의 중요한 기능은 크게 두 가지이다.  1) 면역을 비활성화 시킬 수 있는 PD-1이 CD8+ T 세포 (암을 공격하는 면역 세포)에서 만들어지지 않도록 억제할 수 있다. 따라서 항 PD-1 항체 의약품 치료제와 병용 요법으로 시너지 효과가 나타날 수 있다. 대표적인 항 PD-1 항체 의약품은 BMS의 옵디보, 머크의 키트루다, 그리고 사노피 (Sanofi; SNY US) /리제네론 (Regeneron; REGN US)의 세미플리맙 등이 있다.  2) 암 세포는 CD8+ T 세포의 증식을 억제하는 TGF-beta를 분비한다. 인터루킨-7은 TGFbeta 분비를 막아 CD8+ T 세포의 증식을 촉진한다. 최근 사노피는 세미플리맙+TGF beta 저해제로 병용 요법을 개발 중에 있으며 항암 효과를 극대화시키기 위해 인터루킨과의 삼제 요법 개발도 기대된다. <자료제공:KB증권>
 

박병우 기자  bwpark0918@pharmstock.co.kr

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