임상 시험 단계의 종단 간 인공지능(AI) 활용 신약 발굴 기업 인실리코 메디슨(이하 인실리코)은 자사 항암제 전임상 후보 물질(PCC)이 합성 치사 표적으로 알려진 유비퀴틴 특이 단백질 분해효소1(USP1)을 대상으로 한 시험에서 원하는 특성을 나타내 후보 물질로 지정한 AI 기반 설계 분자의 입증 실험을 완료했다고 14일 발표했다.

항암 요법의 유망 분야인 합성 치사는 종양 세포의 취약성을 이용해 정상 세포를 손상하지 않으면서 종양 세포의 사멸을 유도하는 확립된 유전적 접근법이다. 이 요법은 합성 치사 표적을 목표로 해 종양 특이 변이가 있는 환자를 치료하기 위한 항암 치료제 개발의 새로운 길을 열어 준다.

인실리코의 후보 물질은 판코니 빈혈(Fanconi Anemia)(FANCD2 등) 및 트랜스레시온 합성 경로(Translesion Synthesis pathways)(PCNA 등) 환자에게서 특정 단백질의 유비퀴틴 성분을 제거해 DNA 손상에 대한 세포 반응에서 중요한 역할을 수행하는 USP1의 경구용 선택적 소분자 억제제다. 상동 재조합 결핍증(HRD) 종양 환자에게서 USP1을 억제하면 세포 주기 정지와 세포 자멸사를 유도할 수 있다. USP1과 HRD 사이의 합성 치사는 PCNA/FANCD2 환자의 꾸준한 단일 유비퀴틴 성분화에 기인한다.

인실리코의 전임상 후보 물질 분자는 상동 재조합 결핍증이 있는 광범위한 종양 환자를 대상으로 치료를 진행한 결과 잠재성을 입증했다. 이 후보 물질은 체외 시험 데이터에서 상동 재조합 결핍(BRCA) 변이 세포를 우수하게 선택하면서 강력한 확산 방지 작용을 하는 것으로 나타났다.

종양 세포계 유래 암 조직 이종 이식(CDX)과 환자 유래 암 조직 이종이 식(PDX) 모델을 대상으로 한 체내 시험에서는 단일 치료제 투여군과 올라파립(Olaparib) 병용 투여군 모두에서 강력한 항암 작용과 확고하면서 내구성 있는 종양 퇴화 현상을 나타냈다. 인실리코는 자체 개발한 이 프로그램을 임상 단계로 진전시키기 위해 이 화합물의 임상 시험용 신약(IND) 연구를 개시했다.

인실리코 메디슨의 최고과학책임자(CSO)인 펭 렌(Feng Ren) 박사는 “우리의 AI 엔진으로 USP1 프로그램을 위한 전임상 후보 물질을 빠르게 발굴해 기쁘다”며 “이를 통해 신약 연구 개발(R&D) 분야에서 AI의 가능성을 다시 한번 입증했다”고 말했다. 이어 “우리는 앞으로 합성 치사 분야에서 화합물을 발굴하고, 새로운 표적을 식별·입증하는 등 파이프라인을 더 강화하기 위해 AI 플랫폼을 계속 활용할 것”이라고 말했다.

인실리코는 자사의 강력한 AI 플랫폼과 우수한 신약 발굴 전문 기술을 활용, 2021년 6월 USP1을 표적으로 하는 신약 개발 프로젝트를 개시한 지 9개월 만에 80종 미만의 화합물을 합성·실험한 결과 전임상 후보 물질을 지정하게 됐다. 완전히 새로운 이 화합물의 구조는 생성적 적대 신경망(generative adversarial network, GAN) 기술을 활용해 소분자 생성을 진전하는 인실리코 고유 AI 플랫폼인 ‘케미스트리42(Chemistry42)’를 통해 설계·최적화했다.

인실리코 메디슨 설립자 겸 최고경영자(CEO) 알렉스 자보론코프(Alex Zhavoronkov) 박사는 “USP1 합성 치사 표적을 위한 전임상 후보 물질이 지정되면서 우리 회사의 종양 치료제 파이프라인 성장이 강화됐다”며 “USP1을 표적으로 하는 유망한 분자는 매우 드문데, 우리의 AI 설계 분자는 생성 단계에서 여러 원하는 특성이 내장됨에 따라 크게 차별화했으며, 이는 실험을 통해 확인됐다. 우리가 파트너들에게도 제공하고 있는 케미스트리42 차세대 AI 플랫폼이 자체 신약 발굴 노력을 가속하는 게 확인돼 매우 기쁘다”고 말했다.

인실리코는 AI를 통해 새로운 표적을 대상으로 완전히 새로운 구조를 지닌 치료제를 발굴하고, 알려진 표적을 대상으로는 바람직한 특성을 가진 치료제 포트폴리오를 단기간에 개발했다.

인실리코는 푸싱 제약(Fosun Pharma)과 함께 12개월간 AI 플랫폼을 활용, 글루타미닐펩타이드 사이클로트랜스퍼라제 유사 단백질(QPCTL) 면역 항암제를 포함한 6개의 전임상 후보 물질을 발굴했다. 또 회사는 섬유증 치료제 프로그램을 처음 자체 개발했으며, 이를 미량 투여한 0상 임상 시험을 성공적으로 마치고 1상 임상 시험에 진입했다.

김사랑 기자  kimsarang0420

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