What’s new?

1. 블록버스터 바이오의약품의 특허 만료로 Biosimilar 시장이 열리고 있으나, 규모가 가장 큰 미국시장은 아직 Biosimilar에 대해 우호적인 제도를 갖추고 있지 않음

2. 미국 대선 주요 이슈는 약가 폭등 및 Obamacare Plan

Our view

Lonza 및 Celltrion을 비교기업으로 선정하여 상대 Valuation 적용. Samsung Biologics의 Bio CMO 가치 3.3조원, Samsung Bioepis 기업가치 6.4조원, Samsung Biologics 기업가치 10.5조원 (주당 16만원)으로 추정

I. 글로벌 의약품 시장

글로벌 의약품 시장 규모는 2015년 기준 $1,069bn이며, 바이오의약품 비중은 24%에서 2022년 29%로 계속 증가할 것으로 예상된다. 국가별로는 미국 시장이 차지하는 비중이 40%로 매우 높다.

II. 바이오의약품 & Biosimilar

1) 화학 의약품 VS 바이오의약품

백신, 혈액 및 혈액제제, 체세포, 유전자 치료제, 신체 조직, 치료용 유전자재조합 단백질 및 기타 치료 목적으로 사용되는 살아있는 세포 등 바이오의약품(Biologics)이 지칭하는 범위는 매우 넓다. 특히 바이오의약품은 화학적인 합성 방법(Chemical Synthesis)을 통해 생산되는 전통적인 화학 의약품(Chemical Drug)과 달리 생물학적 방법(Biologic Process)를 통하여 제조된다는 것을 주요 특징으로 한다. 또한 화학 의약품은 분자량이 작아 체내 흡수율이 높아 알약 등 경구투여제(Oral Form) 형태로 많이 개발되지만, 바이오의약품은 분자량이 매우 높고 단백질은 위에서 분해·흡수되기 때문에 주로 주사제(Injectables)로 사용되고 있다.

화학 의약품과 바이오의약품은 다음 표에서 보듯이 분자구조의 복잡도에서 큰 차이가 나기 때문에, 분자량이 작은 화학 의약품을 “Small Molecule”, 분자량이 큰 바이오의약품을 “Large Molecule”이라 지칭하기도 한다. 분자량이 크고 생물학적 제조방법을 통해 생산되는 바이오의약품은 제조 비용이 높으며, 따라서 약가 또한 상당히 높다.

2) 1세대 바이오의약품 VS 2세대 바이오의약품

바이오의약품은 개발 시기와 세포주의 종류 등으로 1세대와 2세대로 구분하기도 한다.

• 1세대 바이오의약품

박테리아, 효모, 곰팡이 등에서 배양하여 추출하는 인슐린, 성장 호르몬 및 백신등인데, 1982년 미국의 Eli-Lilly 가 출시한 유전자재조합 인슐린 Humulin 이 최초의 1세대 바이오의약품이다. 1세대 바이오의약품의 특징은 미생물 세포주를 이용하여 생산하기 때문에 배양과 대량생산이 비교적 용이하고, 대부분 2006년을 기점으로 특허가 만료되었다.

• 2세대 바이오의약품

1990년대부터 동물세포 배양으로 추출하는 단일클론항체(monoclonal antibodies, mAbs), 융합단백질(Fusion Protein)등 2세대 바이오의약품이 등장하였다. 구조가 복잡한 단일클론항체와 융합단백질 등 2세대 바이오의약품은 포유동물에서 기원한 동물세포에서만 생산할 수 있어 상대적으로 긴 공정과 높은 제조원가, 고난도의 공정운용이 요구된다. 포유류 세포는 단백질 변형(Posttranslational Protein Modification) 시스템이 미생물 세포와 판이하게 다른데, 대표적으로 Glycosylation 등에서 차이가 있다.

3) Biosimilar, Biogeneric이 아닌 이유

화학 의약품은 비교적 구조가 간단하기 때문에 100% 동일한(identical) 제네릭 의약품을 제조하는 것이 가능하고 용이한 편이지만, 바이오의약품은 구조가 매우 복잡하기 때문에 똑같은 분자를 만드는 것이 거의 불가능하다. 때문에 과거 한동안 제약업계에서 사용되던 Biogeneric이라는 용어가 폐기되고 Biosimilar라는 용어로 통일되었으며, 미국에서는 Follow-on Biologics(FOB)라 지칭하기도 한다.

4) 바이오의약품의 어려운 제조 과정

아래는 동물세포인 CHO(Chinese Hamster Ovary) Cell을 이용한 바이오의약품 생산과정이다.

구조의 복잡성 외에도 화학 의약품과 바이오의약품 생산의 가장 큰 차이 중 하나는 화학 의약품은 상대적으로 간단한 화학적 합성방법(Chemical Synthesis)을 통해 생산되지만(중고등학교 화학 수업을 생각해보자. A+B→C 같은 화학공정이 기억날 것이다.), 바이오의약품은 주로 단백질로 이루어져 있기 때문에 장시간의 세포배양(Cell Culture)을 통해 제조해야 한다는 것이다.

또한 살아있는 세포에서 생산되기 때문에 배양조건(온도, 배지 등) 및 비교적 사소한 차이에 의해서도 생산된 단백질에 차이가 나타나며, 따라서 생산 인력부터설비(Bioreactor 의 의의 의 Stainless Steel, 튜브의 실리콘 등) 까지 최고 수준을 고집하는 기업도 있다.

수율은 화학적 합성방법 대비 매우 낮은 수준이다. 일례로 Bioreactor 수율이 1g/L 라고 가정시, 12,500L Bioreactor(셀트리온 1공장 Bioreactor 크기)를 가동시 정제과정 전단계에서 12.5kg의 단백질을 얻는다는 의미이다.

바이오의약품 제조 방법은 Fed-batch 또는 Perfusion 두 가지 방식으로 나뉜다. 널리 사용되는 Fed--batch 방식은 다량의 단백질을 생산하는데 사용되는데, 배양되는 세포는 점점 더 큰 Bioreactor로 옮겨지면서 배양된다(e.g. 120 L 바이오리액터에서 배양을 시작해서 15,000 L에서 종료). 배양이 완료되면 치료용 단백질을 수거하여 분리 및 정제한다. Perfusion 방식은 소량의 단백질을 제조하는데 적합한데, Bioreactor 에 새로운 배지가 계속 공급되며 배양이 완료된 배양액은 따로 분리되어 정제된다.

5) Biosimilar 산업의 장단점

• 바이오의약품 생산의 기술적 장벽 (진입 장벽)

• 국가별 바이오시밀러 허가 절차(Regulatory Pathway) 비교적 최근에야 정립 : 유럽은 Biosimilar 허가를 위한 Draft Guideline 을 2006년 세계 최초로 정립하였으며, 2006년 4월 Omnitrope(Sandoz, human growth hormone, Pfizer Genotropin 에 대한 biosimilar)가 유럽 최초 Biosimilar 로 허가되었다. 미국에서는 2012년에야 Biosimilar Guideline 351(k) 초안이 마련되었으며, 2015년 3월 Zarxio(Sandoz, peg-figrastim, Amgen Neupogen 에 대한 biosimilar)가 미국 최초의 Biosimilar로 허가되었다.

• 개발 성공 확률이 높음 : Biosimilar는 신약 대비 개발 비용이 적고, 성공 가능성이 높으며, 임상 기간도 짧다. 임상 1상 및 3상을 동시에 진행시 1~1.5년에 임상 완료가 가능하다.

• 2013년 이후 다수의 2세대 바이오의약품 (Rituxan, Remicade, Humira, Herceptin 등)의 특허가 만료 예정임 : 특히 Humira 에 대해 다수의 Biosimilar 가 개발되고 있는데, 글로벌 매출 2위(2015 매출 $15.0bn)로 시장 규모가 매우 크기 때문이다.

III. Biosimilar 시장, 미국이 열쇠!

글로벌 의약품 시장의 성장 동력은 역시 신약(Brand Medicines)으로 2016~2020년 $120mn의 신규 매출을 창출할 것으로 보인다. Biosimilar는 Non--original Brand(Non original Brand(Non original Brand(Non original Brand(Non--originator에 의해 출시된 브랜드 처방약)에 해당하는데, 이들 약물은 선진국에서 2016~2020년 $23bn의 신규 매출을 올릴 것으로 예상된다. 비선진국의 의약품 시장(Pharmerging Market, Pharmaceutical + Emerging)은 같은 기간 $125bn의 신규 매출을 창출할 것으로 보이는데, 비선진국 시장의 Biosimilar Biosimilar 매출을 $10bn으로 가정하면, 글로벌 Biosimilar 시장은 2016년부터 2020년까지 약 $30bn 규모로 추정된다.

아래와 같이 Humira 등 8개 주요 바이오의약품이 2015년에서 2020년 사이 특허가 만료되는데, 2015년 9월 기준 이들 약물의 합산 연매출은 EUR 42.3bn이다. Biosimilar 출시되지 않는다면 선진국에서 8개 주요 바이오의약품의 2016~20200년 합산 누적 매출은 EUR246bn에 이를 것으로 보이며, 이중 미국이 차지하는 비중은 무려 80.9%에 달할 것으로 전망된다. 따라서 Biosimilar 시장에서 미국이 차지하는 비중이 압도적으로 높다(유럽시장 규모의 4배 추정)는 것을 알 수 있다.

바이오의약품 시장에서 미국이 차지하는 비중이 높은 이유는 미국의 약가가 다른 국가 대비 높고, 미국에서 바이오의약품 등 신약을 사용하는 비중이 높기 때문이다.

Biosimilar 사용확대는 결국 의약품 시장의 이해관계자(Stakeholders)인 정부/보험사(Payers), 의사(Physicians), 환자(Patients)가 결정하게 되는데, 이중 Biosimilar 사용 확대에 가장 큰 영향을 미치는 그룹은 아직 대부분의 경우 정부/보험사(Payers)이며, 정부/보험사(Payers)의 정책(가격, 의사 교육, Biosimilar quota 등)에 따라 국가별 Biosimilar 침투율은 크게 다르다.

주지하다시피 Biosimilar는 오리지널 의약품 대비 가격이 낮기 때문에 의료비 지출에 크게 도움이 될 수 있다. 아래 그림은 1세대 바이오의약품인 Epoetin 및 GCSF 에 대해 Biosmilar 가 출시되면서 유럽 각 국가에서 이들 약품의 가격이 얼마나 하락했는지 보여주고 있다.

유럽은 국가마다 의약품 관련 제도가 크게 다른데 독일, 노르웨이, 덴마크 등은 Biosimilar 에 우호적인 제도를 갖추고 있다. 특히 독일은 정부에서 주기적으로 의약품 가격을 조정하며, 정부/보험사에서 Biosimilar 에 대해 의사들에게 교육을 제공하고, Biosimilar quota 제도를 운영하고 있다. 노르웨이 및 덴마크는 의사들이 정부/보험사의 Biosimilar 관련 의사 결정 과정에 적극적으로 참여하게 되는데, 그 과정에서 의사들이 Biosimilar 에 대한 지식을 얻고 나아가 환자에게 Biosimilar 에 대한 정보를 제공할 수 있게 되면서 Biosimilar 침투율이 매우 높아졌다. 실제로 Celltrion의Remsima는 1Q16 노르웨이에서 동일성분(infliximab) 시장점유율 90% 이상을 달성하였다. 의사들은 제약사가 제공하는 정보를 불신하는 경향이 있는데, 의사들이 정부/보험사의 Biosimilar 관련 의사 결정 과정에 적극적으로 참여하게 되면 Biosimilar 에 대한 이해도가 자연스럽게 높아지는 것이다. 반면 프랑스 및 벨기에는 소극적인 가격 정책, Biosimilar 처방을 위한 Quota/Incentive 부재 등 Biosimilar에 비우호적인 정책을 갖추고 있다.

미국은 Biosimilar 에 대해 비우호적인 제도를 가지고 있는데, 주로 약가 제도 때문이다. 미국에서는 의사가 처방하는 의약품 비용에 대해 CMS(the Centers for Medicare and Medicaid Services)에서 “Buy and bill” model로 상환한다(reimburse). 즉 CMS는 미국의 모든 의약품 구매자[도매상, 소매상, HMOs(Health Maintenance Organizations), 병원, 정부 기관, Medicare Part D Providers]가 구매한 제품에 대해 ASP(Average Sales Price: the average ex-factory price, 리베이트 및 디스카운트 제외)에 일정 마진(6%)을 더한 금액을 상환한다.

그러나 신약 출시 후 첫 6개월 동안은 제품에 ASP 가 부여되지 않아 WAC(Wholesale Acquisition Cost: 제조사가 도매상에 의약품을 파는 가격, 리베이트 및 디스카운트 제외)가 활용되는데, CMS는 WAC의 106%에 해당하는 금액을 상환한다.

특히 의사가 투여하는 의약품(바이오의약품 및 항암 화학요법제 등)의 경우, 각각 의약품마다 소위 J--code(HCPCS code, Healthcare Common Procedure Coding System)가 부여된다. J-code는 의약품 비용 청구를 용이하게 하며, 의약품 효능 및 부작용 평가에도 유용한 도구(의약품 Data 추적 가능)로 이용된다.

Biosimilar 에 대해서도 신약과 동일한 Buy and Bill System 이 적용되는데, 문제는 미국에서 Biosimilar에 대해서는 단 하나의 J--code만 부여된다는 것이다(J--code Problem). 즉 하나의 오리지널 의약품에 대해 여러 Biosimilar 가 출시되어도 동일한 J-code 가 부여되며, 여러 Biosimilar의 가중평균 ASP(volume--weighted ASP : Average Prices, the average ex-factory price, 리베이트 및 디스카운트 제외)에 오리지널 의약품 가격의 66%를 더한 금액을 사완(reimbursement) 금액으로 정한다.

신약과 마찬가지로 Biosimilar 출시 후 6개월 동안은 개별 Biosimilar 의 WAC(Wholesale Acquisition Cost: 제조사가 도매상에 의약품을 파는 가격, 리베이트 및 디스카운트 제외)에 오리지널 의약품 가격의 6%를 더한 금액을 상환 금액으로 정한다.

Biosimilar 출시 6개월 후에는 가중평균 ASP 기준으로 상환액이 결정되며, 따라서 다수의 Biosimilar가 출시되어 있다면 의료서비스 제공자 입장에서는 Biosimilar 중 낮은 가격의 Biosimilar를 사용할 인센티브가 없다. 또한 혼합 ASP를 기준으로 상환액을 결정하므로, 어느 한 Biosimilar 제조사가 할인/리베이트를 크게 제공하는 경우 Blended ASP가 상당 폭 내려갈 위험도 있다. 즉 Biosimilar제조사는 향후 후발 경쟁사가 유발할 수 있는 가격 하락에 대비하여 가능한 높은 가격에 Biosimilar를 출시하는 것이 위험을 줄이는 전략이 될 것이다.

Biosimilar 에 대해 동일한 J-code 가 부여시 발생하는 또 다른 문제는, Biosimilar 제품마다 다르게 나타나는 효능 및 부작용을 평가하거나 차별화시키는 것이 어렵다는 것이다. Biosimilar 는 오리지널 바이오의약품과 동일하지 않으며, Biosimilar 제품 사이에서도 오리지널 바이오의약품과의 호환성(Interchangeability) 및 면역원성(Immunogenicity) 등에 차이가 있다. 따라서 여러 Biosimilar 제품에 대해 동일한 J--code를 부여하는 하는 것은 Biosimilar 제품간 효능 및 부작용의 차별화를 어렵게 함으로써 제약사들의 Biosimilar 개발 의지를 꺾는 불합리한 제도이다.

결론적으로 미국에서 Biosimilar 가격이 출시 초기부터 크게 인하될 가능성은 낮아 보이며, 따라서 오리지널 의약품 제조사가 가격 대응을 할 가능성이 높다. 실제로 Pfizer 는 2016년 12월말에 Inflectra 를 오리지널 의약품 Remicade(J&J) 대비 15% 낮은 가격에 출시한다고 최근 발표했는데, J&J 은 Remicade 뿐만 아니라 전체 제품 Portfolio 를 활용하여 가격 대응에 나설 것이라고 밝혔다: The company intends to develop innovative contracts with payers to utilize the full breadth of its portfolio. Sandoz 역시 2015년 9월 미국 최초의 Biosimilar인 Zarxio를 오리지널 의약품 Neupogen 대비 15% 낮은 가격에 출시하였다. Pfizer 및 Sandoz의 오리지널 의약품 가격 대비 15% 할인정책은 업계에서 다소 실망스러운 할인율 (at modest discount)로 , Biosimilar에 불리한 미국의 가격 정책이 그 원인으로 보인다.

한편 Sandoz의 Zarxio(Amgen 의 Neupogen 에 대한 바이오시밀러)는 미국 최초의 Biosimilar 로 2015년 9월 출시되었으며, Zarxio 출시 불과 4개월만에 오리지널 의약품 Neupogen의 시장 점유율은 76%로 빠르게 하락하였다(Amgen 발표).

그러나 Zarxio 의 성공이 다른 Biosimilar(Humira Biosimilar, etc.)에도 적용된다고 보기는 어렵다는 것이 전문가들의 반응이다. Zarxio의 경우 2009년 유럽에서 먼저 출시되어 오랜 기간 사용되면서 암 전문의들의 신뢰를 얻었고, 적응증 범위가 좁고, Humira/Enbrel/Remicade, 등과 달리 평생 투여하는 약물이 아니다. 장기 투여하는 약물은 약물을 변경하여 투여할 경우 면역원성(Immunogenicity) 우려가 있기 때문에, 신규 환자에 한하여 Biosimilar 를 처방하는 경향이 있다. 일레로 Remicade Biosimilar 의 경우 류마티스 관절염부터 소화기계 질환(크론병 등)까지 적응증이 다양한데, 소화기계 질환은 임상을 생략하고 외삽(Extrapolation)으로 모든 적응증에 대해 허가를 받거나 추진하는 경우가 대부분이어서 소화기계 의사의 신뢰를 얻기 어렵다. 또한 미국 의사들은 류마티스 관절염 치료시 Humira 및 Enbrel을 선호하는 점도 걸림돌이다.

미국 및 유럽 헬스케어 섹터는 무려 5년 반의 랠리 후 2015년 중반부터 조정에 들어갔으며, 아직 반등의 실마리를 찾지 못하고 있다. 특히 미국은 EpiPen 등 제약사에서 과도하게 약가를 인상하는 경우가 사회 이슈화되고 있으며, 최근에는 Obamacare Plan가 논란의 쟁점으로 떠오르고 있다. 힐러리 대선 후보는 제약사의 폭리 행위를 근절하기 위한 공약들을 내놓았는데, Medicare 가 제약사와 직접 약가를 협상하는 방안 등이 포함되어 있다.

• 2015/9 대선후보 힐러리 클린턴, SNS 트위터에 미국 제약업계의 약값 바가지 만행 경고. 미국 제약사 Turing, 항암제 및 에이즈 치료제 가격 5,000% 이상 인상 보도가 발단

• 2015/10 미국 바이오기업 Theranos, 기술력 뻥튀기 논란 보도

• 2015/10 글로벌 제약업체 Valeant(캐나다), 분식회계 파문 보도

• 2016/8 미국 4대 보험사들 적자로 인해 Obamacare Plan 판매 포기하는 주(States) 증가 보도

• 2016/8 미국 Mylan사가 알러지 치료제 EpiPen 가격을 최근 10년간 무려 5배 이상 인상 보도. 미국 Novum Pharma 여드름 치료제 Aloquin 가격 18개월이내 40배 가까이 인상하여 60g에 $9,561에 판매 보도

• 2016/10 Obamacare Plan의 2017년도 Premium(가입비용)이 25% 인상될 것으로 예상되면서, 젊고 건강한 미국인은 가입을 꺼리고 있음. 가입자가 현재 약 천만 명에서 감소하면 Premium은 더 인상되는 악순환이 예상되어 미국 헬스케어 분야 최대 이슈 중 하나

참고로 미국의 의료보험은 공보험인 Medicare(65세 이상 고령자 및 장애인 대상)와 Medicaid(저소득층 및 장애인 대상), 사보험 및 Obamacare Plan이 있다.

조병욱 기자  bucho85@pharmstock.co.kr

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