[TY’s Pick] – RNA기반 치료제 개발 동향 점검
질병을 야기하는 원인의 대부분은 단백질이 정상적으로 작동하지 않았기 때문. 대부분 의약품은 단백질을 정상화 시키는데 초점이 맞추어짐. RNA 기반 치료제는 단순히 단백질을 고치는 것을 넘어 근본적인 원인인 단백질을 생성하는 RNA를 표적

최근 RNA치료제 개발이 다시 활성화된 이유는 분자생물학의 발전과 이를 기반으로 한 염기서열 분석 기술의 발달로 정밀한 타겟 유전자를 발굴 할 수 있게 된 영향. Spark는 선천성 유전질환인 뒤시엔느형 악성 근이영양증 치료제를 '16년 9월 허가 받음. Ionis역시 antisense방식을 활용한 척수성 근위축증 치료제인 Spinraza의 판매 승인을 '16년 12월 획득. 두 약물 모두 '22년이면 블록버스터급 약물이 될 전망

현재 RNA기술을 이용하여 개발 중인 파이프라인은 총 732개에 이름. 그 중 Ionis가 등록한 후보물질만 63개로 리드하고 있는 상황. 그 뒤를 Alnylam이 31개로 뒤 쫓고 있음. 국내에선 비상장사인 올리패스(17개)와 올릭스(8개)가 개발 중. '22년 매출액 추정치 상위 10개 약물을 활용한 시장규모 추정치는 '22년 76.5억 달러로 연평균 +40.3% 성장 전망임. 시장에서 가장 돋보이는 약물은 Ionis와 Biogen의 Spinraza로 '22년 추정매출액은 약 29억 달러에 달함

가장 많은 파이프라인을 보유하고 있는 Ionis가 기술이전 사례도 대부분 차지. 계약되는 질환영역은 심혈관질환, 신경계질환, 자가면역질환, 신경계질환까지 다양함. 특히 신경계질환은 기존의 화학 의약품이나 바이오 의약품으로도 극복하지 못하고 있는 분야로 기존의 한계점을 RNA치료 방식으로 해결 위한 다양한 시도 진행 중

[TY’s Pick] RNA기반 치료제 개발 동향 점검

질병을 야기하는 원인은 대부분 우리 몸에서 중요한 기능적 요소를 담당하는 단백질이 정상적으로 작동하지 않기 때문이다. 따라서 대부분의 의약품은 이 비정상 단백질을 정상화 시키는데 그 초점이 맞추어져 있다. 그렇다면 왜 단백질은 정상작동 하지 않는 걸까? 단백질을 고장 나게 하는 원인이 있지 않을까?

이러한 생각을 바탕으로 우리 몸의 설계도인 DNA나 일종의 복사본인 RNA의 잘못된 점을 찾아 이를 고치는 약물을 만들어 내려는 시도가 시작됐다. 그 대표적 연구로는 RNA의 발현을 그 짝 서열인 antisense를 도입하여 억제할 수 있다는 점을 확인한 Ever, Zamecnik 그리고 Stephenson의 발견(1979), RNA에 의해 유전자의 발현이 영향을 받는다는 것을 밝혀낸 Fire와 Mello의 논문(1998) 등이 있다. (기술적인 내용은 background 참조)
이 결과들이 발표된 지 꽤 오랜 시간이 흘렀다. 단백질을 표적으로 하는 화학의약품 기반 의약품 개발의 방향성을 혁신적으로 바꿔 놓을 줄 알았던 이 발견들은 아쉽게도 이렇다 할 성과를 내지 못하고 있는 상황이다.

그런데 최근 상황이 반전되고 있다. 분자생물학의 발전과 이를 기반으로 한 염기서열 분석 기술의 발달로 더 정밀한 타겟 유전자를 발굴 할 수 있게 되었기 때문이다. 뿐만 아니라 해당 표적만을 정확히 변화 시킬 수 있는 전달기술도 발전했다.

Spark는 선천성 유전질환 뒤시엔느형 악성 근이영양증의 원인 단백질인 고장난 디스트로핀(dystropin)의 생성 과정에서 발생할 수 있는 유전적 변이를 exon skipping 방식으로 우회할 수 있는 치료제 Exondys 51을 지난 ‘16년 9월 허가 받았다. Ionis역시 antisense 방식을 활용하여 척수성 근위축증의 원인인 SMN1 유전자의 결핍을 해소할 수 있는 약물인 Spinraza의 판매 승인을 지난 ‘16년 12월 획득했다. 두 약물의 ‘17년 매출은 각각 1억 4,900만달러, 8억 8,300만달러로 ‘22년이면 모두 블록버스터급 약물이 될 전망이다.

RNA 기반 치료제 개발 동향
Cortellis Database에 따르면 현재 RNA 관련기술을 이용하여 개발중인 Pipeline은 총 732개에 이른다. 가장 많은 파이프라인을 개발하고 있는 회사는 Ionis로 등록된 후보물질만 63종이다. 그 뒤를 Alnylam이 31개로 뒤쫓고 있다. 국내회사도 이 열기에 동참하고 있다. 비상장 회사인 올리패스가 17개, 올릭스가 8개의 파이프라인을 개발하고 있다.
그 중 가장 돋보이는 약물은 Ionis와 Biogen의 Spinraza(nusinersen)다. ‘22년 추정 매출액은 28억 9,800만달러로 초희귀질환 치료제 임에도 불구하고 시장에서 독보적인 위치를 차지할 전망이다. Alnylam과 Sanofi가 함께 개발 하여 현재 허가 신청단계인 patisiran역시 시장에서 크게 주목하고 있는 파이프라인이다.
Patisiran의 PDUFA date는 2018년 8월 11일이다. ‘22년 매출액 추정치 상위 10개 약물을 활용하여 계산한 시장 규모는 ‘22년 76억5,000만달러다. 연평균 40.3%씩 성장할 전망이다.

주요 기술이전 사례
사실상 Ionis가 주도하고 있는 시장이기 때문에 상위 기술이전 사례 역시 대부분을 차지하고 있으며, 현재까지도 이어지고 있다. 지난 4월 20일 Biogen과 Ionis가 알츠하미머 및 치매 관련 치료제 개발을 향후 10년간 함께 하는 조건으로 총 규모 10억달러의 계약을 채결했다. Ionis의 주가는 발표 이후 5.8% 상승 마감했다.

계약되는 질환영역의 경우 심혈관질환, 신경계질환, 자가면역질환 등 매우 다양하게 분포되어 있다. 특히 현재 개발에 난항을 겪고 있는 신경계 질환 관련 계약이 최근 들어 이어지고 있는 상황이다. 기존 화학합성의약품이나 바이오의약품으로 극복하지 못하고 있는 한계점을 해결하기 위한 시도로 해석된다.

DNA → RNA → 단백질
프랜시스 크릭이 주창한 ‘중심원리(Central Dogma)’에 따르면, DNA에서 RNA가, RNA에서 단백질이 만들어진다. A, T, C, G 4가지 문자를 이용해 암호화된 설계도인 DNA에서 일부분을 복제한 RNA가 만들어지고 이 RNA를 기반으로 구조 및 기능을 담당하는 단백질이 생성된다.
즉, 단백질은 DNA에 기록된 내용을 바탕으로 만들어진 결과물이다. 이 단백질에 문제가 발생했다면, DNA에 뭔가 변화가 생겼을 가능성이 높다. 따라서 질병을 해결하기 위한 표적이 DNA 혹은 RNA가 될 수 있다.

Background: DNA는 설계도이며, 설계도는 블록(Nucleotide)으로 구성되어 있다.
인체의 설계도 역할을 하는 유전자는 A, T, C, G로 구성된 코드로 기록되어 있다. 기본 뼈대 역할을 하는 Ribose나 Deoxyribose에 코드를 나타내는 Adenine(A), Thymine(T), Cytosine(C), Guanine(G)과 같은 염기(Base)가 결합한 구조다. 이런 이유로 아래 그림과 같이 길다란 뼈대에 수수깡이 붙어있는 모형으로 표현하는 경우가 많다.

Oligonucleotide 를 이용해 RNA 의 기능을 방해한다.
일반적으로 Oligo-라는 단어가 어두에 붙으면 여러 개의, 몇 개의, 소수의 라는뜻이 더해진다. Oligonucleotide는 Nucleotide가 수십 개 정도 연결된 블록 뭉치를 뜻한다. 1998년, 저명한 학술지인 Nature에는 이 블록 뭉치의 무한한 가능성을 증명한 흥미로운 논문이 게재되었다.
이중가닥 RNA(일종의 Oligonucleotide)에 의해 유전자의 발현이 영향(interference)을 받는다는 내용이었다. 외부에서 RNA를 넣어주는 방식으로 단백질 생성 과정에 영향을 미칠 수 있다는 점이 밝혀진 것이다. 해당 연구는 학계에 큰 파장을 불러 일으켰고, 저자인 Andrew Zachary Fire와 Craig Cameron Mello는 2006년 노벨생리의학상을 수상하게 된다.이 개념은 추후 RNAi라는 이름으로 불리기 시작했고, 후속 연구를 통해 그 원리가 밝혀졌다.

박병우 기자  bwpark0918@pharmstock.co.kr

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