[TY’s Pick] – 허가의 지름길, 신속심사 프로그램 2 – Breakthrough Therapy

FDA는 ‘12년 7월 공중 보건에 대한 안정성을 보장하고 이를 증진하는데 있어 FDA 의 권한 확대 및 역할 강화를 위한 법안 Food and Drug Administration Safety and Innovation Act(FDASIA) 발의. 대표적인 기획안에 ‘Breakthrough Therapies(이하 BT)’ 조항 포함. 기존 신속심사 프로그램을 더욱 효율화하고 유기적으로 활용하기 위해서임. BT 지정 조건 중 기존 방식과 가장 구분되는 부분은 임상연구에 기반한 증거를 요구한다는 점. 때문에 평균 지정 성공 비율은 Fast track(평균 69.8%)에 비 해 현저히 낮은 32.8% 수준
지정된 의약품은 1) 신약 개발 전 과정에 대한 FDA와의 효율적 미팅 제공 2) 평가 팀에 경험이 많은 담당자 배치 3) 효율적인 임상시험디자인 적용을 통한 임상시험 수와 대상 피험자 수 최소화 및 수행 시간 단축 기회 확대 4) 지정 대상 의약품의 fast track, priority review 및 rolling review 가능성 고려 5) priority review의 심의 기간인 6개월 보다 단축된 추가적인 신속심의 가능성 고려 등의 혜택 부여. 그에 따라서 지정 발표 후 대형 글로벌제약사 S&P500대비 2.23%의 누적초과수익률 달 성. 국내 파이프라인의 성공 가능성 가늠 위한 지표로 활용 가능. 2상 결과를 도출 한 한미약품의 olmutinib이 국내 파이프라인 중에서는 유일하게 지정. 이외 한미약 품의 poziotinib과 엔지켐생명과학의 EC-18이 지정 신청 가능성을 밝힌 바 있음  

[그 약의 SWOT] - BTK 저해제의 무한한 잠재력 <Imbruvica – Abbvie/J&J>
Imbruvica(ibrutinib)는 경구용 First-in-class BTK(Bruton's tyrosine kinase) 저해제임. BTK는 체액성 면역에 관여하는 B세포의 활성화, 생존, 부착 그리고 이동에 중요한 역할 수행. Imbruvica는 이를 저해하여 비정상적인 B세포의 활성화에 관련된 질병 들 치료. '15년 Abbvie가 Pharmacyclics를 210억달러에 인수하면서 Abbvie의 향후 주요 성장 동력으로 주목 받고 있음
 
[지난주 탐방노트]

– 덴티움(KS;145720) ‘00년 설립된 임플란트 개발 및 판매 회사. ‘17년 기준 임플란트가 매출액의 88%, 도구 2%, 디지털장비 4%, 합성골이 6% 차지. ‘18년 국내외 성장, 특히 해외 30%이 상의 성장을 토대로 매출액 1,850억원, 영업이익률 25~27% 달성 목표. 국내는 이 미 어느 정도 포화된 시장이지만 문재인케어 정책에 힘입어 한자릿수 성장 기대. 수출 역시 중국 성장률 좋고 베트남, 터키, 인도 등에서 추가적인 성장 가능해 목 표 달성에 대한 자신감 있음. 올해 11월 완공을 목표로 광교사옥 건립 중. 총 1,000 억원 규모 투자 진행 중이며 완공 시 capa. 약 2배 증가. 이외 디지털 치과 부분 향후 성장 동력으로 활용하기 위해 연구개발 활발히 진행 중

[TY’s Pick]  허가의 지름길, 신속심사 프로그램 2 – Breakthrough Therapy

미국 FDA는 공중 보건에 대한 안정성을 보장하고 이를 증진하는데 있어 FDA의 권한 확대 및 역할 강화를 위한 법안인 Food and Drug Administration Safety and Innovation Act(FDASIA)를 2012년 7월 발의했다. 주요 정책 내용으로는 첨단신약, 의료기기, 제네릭의약품, 바이오시밀러 의약품에 대한 허가 신청 시 제 약회사로부터 비용(user fee) 청구, FDA의 업무과정에 있어 여러 이해관계자들의 참여 확대, 약물공급망의 안전성 증대 등이 있다.
FDASIA법안 제정 이후 다양한 부가 정책이 제시되었는데, 대표적인 기획안에 ‘Breakthrough Therapies’ 조항이 포함되어 있다. 이는 중증 또는 생명을 위협하 는 질환군에 대한 신약 개발을 촉진하고 허가 심의 과정의 합리성을 추구하기 위 해 시행되고 있었던 fast track, priority review, accelerated approval 등의 프로 그램을 더욱 효율화하고 유기적으로 활용하면서, 변화된 의료적 수요 환경에 대응 하기 위해 기획되었다.

Fast track vs Breakthrough therapy Breakthrough therapy(혁신치료, 이하 BT)로 지정되기 위한 조건 중 기존의 다 른 신속 허가 방식과 가장 구분되는 부분은 임상연구에 기반한 증거를 요구한다는 점이다. 치료가 제한적인 중증 질환에 적용되는 의약품 중 기존 치료법(available therapy)에 비한 유효성 또는 안전성 측면의 개선점에 대한 증거가 초기 임상을 통해 밝혀져야 한다. 전임상 결과와 작용 기전에 근거를 두고 개연성 있게 치료개 선 효과를 입증하는 것 만으로도 지정이 가능한 fast track 프로그램의 요건과 차 별화 되는 부분이다. 때문에 평균 지정 성공 비율은 Fast Track(평균 69.8%)에 비해 현저히 낮은 32.8% 수준이다. 

FDA 가 미리 평가해주는 임상 데이터 

미국임상약물치료학회에 보고된 바에 따르면, 상당부분 임상이 진행되었으며(임상 시험 단계 1.94/등록환자184.3명/임상시험 수 1.52), 비교 가능한 치료제가 있는 경우에 지정 가능 확률이 높았다. 거절 사유로는 임상시험 데이터 혹은 디자인의 문제가 72%로 가장 많은 비율을 차지했고, 효과 개선 증거 부족이 그 다음인 53%를 차지했다. 이는 FDA가 임상 데이터를 미리 분석하여 ‘될만한’ 약을 골라 지정해 주고 있다는 의미다.

Breakthrough Therapy 지정 혜택

BT로 지정된 의약품은 FDA로부터 다음과 같은 추가적인 자원과 혜택을 부여 받 는다. 1) 신약 개발 전 과정에 걸쳐 제약 기업과 FDA 담당 부서간 효율적 미팅 제공 2) 허가에 필요한 비임상과 임상데이터를 효율적으로 수집할 수 있도록 적절 한 시점에 의견 제공과 상호 소통 기회 확대 3) 효율적인 평가 및 평가 팀원간의 내부 상호작용의 유연성을 도모하고 검토 부서의 프로젝트 담당자와 기업간의 상 호 소통을 위해 Cross-disciplinary 프로젝트 매니저 선임. 평가팀에 경험이 많은 매니저와 담당자를 배치 4) 효율적인 임상시험디자인 적용을 통한 임상시험 수와 대상 피험자 수 최소화 및 수행 시간 단축 기회 확대 5) 지정 대상 의약품의 fast track, priority review 및 rolling review 가능성 고려 6) priority review의 심의 기간인 6개월 보다 단축된 추가적인 신속심의 가능성 고려 등이다.

기존의 신속 허가 프로그램을 포괄하는 혜택

FDA는 본 프로그램의 도입과 더불어 신약개발 과정에 적용 할 수 있는 다양한 혁신적 방법들을 활발히 권고하고 협의하기 시작했다. 그에 따라 accelerated approval기준에 부합되지 않더라도 임상적으로 의미 있는 유효성을 평가할 수 있 는 약력학적 대리표지자(Pharmacodynamic biomarker)에 대한 적극적 수용의사 를 밝혔다. 또한 임상시험 수행의 편의성을 도모하고 제반 비용을 줄일 수 있는 다양한 임상 디자인을 허용하고 있다. 뿐만 아니라 priority peview대상 요건을 만족하면서, 최초 심의 제출 후 허가(first cycle approval)가능성이 큰 경우 우선 심사의 심의 기간인 6개월보다 더욱 빠른 시간 내에 심의 결과를 결정하게 된다.
 
경쟁사가 동일 질환 치료제 개발에 성공하면 지정 취소

Gilead의 Harvoni의 경우 혁신치료제로 지정됨과 동시에 우선심사를 포함한 신속 한 개발 및 심의 프로그램을 통해 허가의 결실을 맺게 되었다. 하지만, 동시 개발 되던 의약품들(BMS의 daclatasvir, Merck의 grazoprevir/elbasvir)의 경우 함께 혁신 치료제로 지정된바 있으나, Harvoni의 허가와 동시에 FDA로부터 지정을 취 소 당했다. FDA가 발표한 자료에 따르면, 2012년부터 2014년까지 지정 신청이 접수된 사례 203건중 15%가 이에 해당된다.
 
Breakthrough Therapy 지정에 따른 주식 시장의 반응

Glucksman Institue에서 발표한 이 보고서에 따르면 BT지정 발표 3일후 S&P 500지수에 대한 누적 초과 수익률은 발표 3일 뒤 2.26%였다. 가장 높은 수익률 을 나타낸 회사는 Catalyst Pharmaceutical로, 희귀 신경질환 치료제 전문 회사 다. 이 회사가 2013년 8월 13일 FDA로부터 BT지정을 발표한 날의 초과수익률 은 42.84%, 5일 후 누적 초과수익률은 39.7%였다.

Unmet needs 가 강한 질환 치료제는 이 제도를 활용하지 않는 경우가 드물다. 이러한 여러 혜택을 제공한 결과 신속 허가 프로그램의 주 목적인 중증 혹은 생명 을 위협하는 질환 이라 볼 수 있는 고형암, 혈액암, 희귀질환, 바이러스 감염의 경 우 각각 96.9%, 92.9%, 91.7%, 75.0%의 비율로 신속 허가 과정을 통해 개발되 었다. 반대로 4가지(Fast track, Accelerated approval, Breakthrough therapy, Priority review) 신속 허가 프로그램에 해당되기 어려운 정신신경계 질환, 내분 비 및 대사성 질환 및 피부, 근골격계 질환의 경우는 100% 일반 개발과정을 통해 허가를 획득했다. 이는 각 과정의 질환별 분포에서도 잘 나타난다.
따라서 국내 개발사의 파이프라인에 대한 성공 가능성을 가늠하기 위한 지표로 신 속심사프로그램의 지정 여부를 눈 여겨볼 필요가 있다. 유효성을 검증한 임상 결 과를 토대로 지정에 대한 평가가 이루어지는 BT의 특성상 현재 임상 2상 결과를 도출한 한미약품의 olmutinib이 국내 파이프라인 중에서는 유일하게 지정된 파이 프라인이다. 주목할 한만 연구자 임상 결과를 발표한 한미약품의 poziotinib은 주 요 개발사인 Spectrum이 컨퍼런스콜을 통해 BT지정 신청 목표를 밝힌바 있다. 마찬가지로 연구자 임상을 통해 유효성을 일부 검증한 엔지켐생명과학의 EC-18 역시 상장 당시 BT지정 신청 계획임을 발표했다.

Imbruvica(ibrutinib; Abbvie/J&J)는 경구용 First-in-class BTK(Bruton's tyrosine kinase) 저해제다. BTK는 체액성 면역에 관여하는 B세포의 활성화, 생 존, 부착 그리고 이동에 중요한 역할을 수행한다. Imbruvica는 이를 저해하여 비 정상적인 B세포의 활성화에 관련된 질병들을 치료한다. 만성림프구성백혈병, 외투 세포림프종 등이 그 대표적 예다. '06년 Pharmacyclis가 Celera가 개발 중인 파 이프라인을 총 계약규모 300만 달러에 들어오면서 권리가 이전되었다. 이후 Pharma-cyclics가 임상 2상을 완료한 '11년에 J&J에 권리를 일부 이전하며 Upfront 1억 5,000만달러를 수령했다. 당시 총계약규모는 10억달러였다. '15년 Abbvie가 Pharmacyclics를 210억달러에 인수하면서 Abbvie의 향후 주요 성장 동력으로 주목 받고 있다. <자료제공:메리츠종금증권>

박병우 기자  bwpark0918@pharmstock.co.kr

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