엔지켐생명과학에 대한 투자의견 ‘BUY’, 목표주가 150,000원으로 신규 커버리지를 개시합니다. 투자포인트는 1) 녹용유래 합성 물질(EC-18)을 이용한 미국에서의 임상시험 진행, 2) 3가지 적응증(급성방사선증후군, 구강점막염, 호중구감소증)으로 접근시장 다양화, 3) 희귀의약품, 신속심사, 혁신신약의 지정 및 검토로 임상 2상 이후 빠른 상업화 입니다.

투자의견 ‘BUY’, 목표주가 150,000원으로 신규커버리지 개시
▶목표주가 150,000원은 원료의약품회사로서의 영업가치와 미국에서 개발중인 신약가치를 적용
▶영업가치는 2018년 예상 EBITDA 71억원에 원료의약품회사의 평균 EV/EBITDA 15배를 적용
▶신약가치는 미국에서 임상2상 시험 진행중인 3가지 적응증 각각의 NPV(Net Present Value) 산출(급성방사선증후군 3,495억원, 구강점막염 4,077억원, 호중구감소증 2,782억원)

투자포인트 - 3가지 적응증으로 임상 2상이후 미국에서 상업화 가능
▶녹용유래 합성물질(EC-18)을 이용하여 전세계 의약품 시장의 40%이상을 차지하는 미국에서 신약개발 중
▶EC-18 하나의 물질로 3가지 적응증(급성방사선증후군, 구강점막염, 호중구감소증)으로 개발하여 접근시장을 다양화
▶희귀의약품, 신속심사, 혁신신약 지정 및 검토 전략구사로 임상 2상 이후에 빠른 상업화 가능

체크포인트 – 신속심사 지정과 2019년까지 연구개발비 투자로 수익창출은 제한적
▶구강점막염 치료제에 대한 신속심사 지정검토 결과가 1분기 중으로 기대됨(2017년 12월 미국 FDA에 지정신청)
▶동사의 신약 연구개발과제는 2상 완료 후 상업화를 추진하고 있지만, 현재 확정된 급성방사선증후군 치료제만 2020년 출시하는 것으로 추정(2020년 급성방사선증후군 신약으로 1억달러 매출, 5.4천만달러 순이익 예상)

투자포인트 및 Valuation
1. 녹용유래 합성신약 EC-18 으로 3 가지 신약개발 중
미국에서 신약개발3가지 진행 중
엔지켐 생명과학의 EC-18(녹용유래 합성신약)은 1999년에 발견되었고, 2011년에 대량생산 제법 연구를 완성했다. 현재 3가지 적응증으로 미국과 한국에서 임상 2상 시험을
진행 중이다.
(1) 급성방사선증후군은 국가비상사태(핵피폭, 원자력발전소 사고 등)발생 시 사용할 수 있도록 국가가 조달을 통해 구매하는 의약품이다. 해당 약 개발 유인책으로 희귀약지정(2017.12)을 받았으며 판매가 가능한 PRV(우선신속심사권) 획득이 가능하다.
(2) 구강점막염은 항암화학요법으로 치료중인 암환자에 주로 발생되는 것으로 증상은 1)입안의 통증발생, 2) 백혈구 수치 감소에 따른 면역기능 저하, 3) 음식물 섭취가 힘들어 진다. 현재 치료제가 없는 시장으로 동사는 작년 12월 미국 FDA에 신속심사(2상완료 후 상업화 가능) 지정 신청을 했다.
(3) 호중구감소증은 1991년도에 암젠사가 개발한 Neupogen을 비롯해 지속기간을 확장한 Neulasta 등(바이오시밀러 포함)의 G-CSF제제가 주도권을 잡고있다. 동사는 GCSF의 적용이 힘든 혈액암환자, 항암화학방사선 요법환자 등 틈새시장으로 접근하고 있는 것이 매력이다. 임상2상 종료 후 혁신신약지정을 통한 빠른시장 출시를 준비 중이다.

2. 빠른 상업화와 추가 인센티브 수취 가능
3가지 모두 임상2상 이후 상업화 가능
(1품목 확정-급성방사선증후군)
급성방사선증후군의 희귀의약품지정(2017.12)으로 임상 2상 이후 상업화가 이미 가능하다. 추가로 경쟁약품대비 6개월 허가심사기간을 줄일 수 있는 PRV는 최근 1.2억달러에 매매되어 동사의 추가수익으로 작용될 전망이다. 구강점막염은 현재 미국 FDA가 신속 심사해당여부에 대하여 검토 중으로, 경쟁 개발제품 75%(8건 중 6건 선정)가 신속심사 및 희귀의약품 지정을 받아 선정이 무난할 것으로 예상된다.

신약후보물질(EC-18) 이야기
EC-18 은 아스피린과 같은 화학합성의약품
녹용의 유효성분(면역조절 물질)발견 및 화학합성으로 제조
1610년 허준이 지은 의서 ‘동의보감’에는 녹용의 효능에 대해 양기를 기르고 기혈을 보하며 골수를 보충해 뻐와 근육을 튼튼히 한다고 명시되었다. 예전부터 우리 선조들은 녹용을 조혈 및 기력보강에 사용해왔다. EC-18은 녹용의 다양한 기능 중 생체면역 조절 물질로 생각된다.
엔지켐생명과학은 EC-18(신약물질)으로 3가지 적응증(호중구감소증, 구강점막염, 급성방사선증후군)에 대해 미국과 한국에서 임상2상 시험을 진행 중이다. EC-18은 녹용유래 합성물질로 1999년 서울아산병원 종양내과 과장을 역임한 김상희 박사가 처음 발견하였다.

EC-18은 녹용에 0.002% 소량으로 존재하는 물질로 합성기술 개발이 필요했다.
2005년 EC-18의 최초 합성에 성공하였지만, 상업화를 위한 대량생산공정이 필요했다. 2011년 기존 합성방법 대비 110배 낮은 단가로 생산 가능한 제법 기술이 완성되어 본격적인 신약개발 단계에 들어갔다.

아스피린도 유효성분 발견과 화학합성으로 제조
상업화된지 120년된 바이엘사의 ‘아스피린’은 버드나무껍질에서 추출한 ‘아세틸살리실산’으로 만든 의약품으로 그 역사는 기원전 1500년부터 시작되었다. 고대 이집트인들은 통증완화를 위해 버드나무를 씹었으며, 히포크라테스도 버드나무로부터 물질을 추출하여 해열 및 진통을 위해 사용한 것이 약제서에 기재되어 전해진다.
1838년 이탈리아 화학자 피리아가 버드나무 껍질에서 약효의 주성분인 ‘살리실산’을 분리하고 진통작용에 유효성분임을 증명하였다. 1897년 바이엘사의 펠리스 호프만이 ‘아세틸’과 ‘살리실산’을 합성하여 우리가 알고있는 지금의 ‘아스피린’이 개발되었다.

제법 특허로 EC-18 보호
물질특허 아쉽지만, 권리는 보호 중
김상희 박사는 EC-18을 1999년 발견하고, ‘녹용에서 조혈모세포 촉진인자 성분 분석,생리활성연구’ 논문을 같은 해 5월에 발표하였다. 당시 EC-18으로 신약개발 및 상업화보다는 유효성에 대한 성과발표가 더 중요했던 것으로 생각된다.
특허를 획득하기 위해서는 특허법에서 요구하는 산업상 이용가능성(특허법 제29조 제1항 본문), 신규성(특허법 제29조 제1항), 진보성(특허법 제29조 제2항) 등의 특허요건을 충족시켜야 한다.
논문 발표 후 6개월 이내(1999년 11월까지) 특허를 출원하지 않아 신규성(발명이 특허 출원 전에 공지.공용되지 아니하고 국내외에서 반포된 간행물에 기재되지 아니할 것)을 상실해 EC-18은 물질 특허를 획득할 수 없었다.
엔지켐생명과학은 EC-18의 대량생산 공정을 2005년부터 개발하기 시작하여 2011년도에 개발 완료했다. 그 과정에서 다음 3건의 제법 특허를 출원하였다.
- PAG (1-palmitoyl-3-acetyl glycerol)의 결정화 조건 및 결정화 기술
- 부반응 완전 제거 기술
- 고온, 고진공 증류, 컬럼 사용하지 않는 고순도 고수율의 정제 기술
물질특허를 대신해 제법 특허로 EC-18의 권리를 보호받게 되었으며, 기존 합성 방법 대비1/110로 제조원가를 줄일 수 있게 되어 상업화의 근간을 마련했다.

신약 개발 이야기
급성방사선증후군(Acute Radiation Syndrome)
급성방사선 증후군은 Hiroshima와 Nagasaki에 원폭투하 후 Osaka 대학병원에 입원한 피폭환자에 대한 연구를 통해 1946년 처음 세상에 알려졌다. 급성방사선 증후군은 보통 연간 방사선 노출량(0.004sv)의 250배 정도에 달하는 1sv(sievert)보다 더 많은 용량에 전신이 노출되거나 또는 일부가 심하게 노출되었을 때 발생한다.
급성방사선 증후군 치료제는 국가보건비상사태(핵무기 피폭, 원자력발전소 사고 등)에 사용되는 것으로, 국가조달로 형성되어 있는 시장이다. 미국 보건부(USDHHS: U.S Department of Health and Human Service) 산하 생물의학 첨단 연구개발국 (BARDA:Biomedical Advanced Research and Development Authority)에서 연간 5억달러 이상의 예산으로 관련의약품을 구비한다.
생물의학 첨단 연구개발국(BARDA)는 2013년 급성방사선증후군에 대비하여 1억5700만 달러의 Neupogen을 조달을 통해 구매하였다. 이후 미국 FDA는 메릴랜드 대학과 협력 연구로 암젠사의 Neupogen을 급성방사선 치료제로 2015년 3월 허가를 획득하였지만, 호중구감소증에만 적용되어 한계점을 가진다.
엔지켐생명과학의 EC-18은 호중구감소증 뿐만 아니라, 점막염, 폐렴 등의 효과도 기대할 수 있어 암젠사의 Neupogen보다 경쟁력이 높을 것으로 판단된다. 그리고, 국가보건비상사태 의약품으로 FDA가 희귀의약품 지정(2017.12.23)해 허가 획득시에 PRV(Priority Review Voucher)를 수여할 수 있다.

우선심사권(PRV)는 추가인센티브로 수령가능
PRV(Priority Review Voucher)는 미국 FDA(Food and Drug Administration)의 신약허가 ‘신속심사권’으로 평균 1년 이상이 소요되는 신약심사기간을 6개월로 단축시킬 수 있는 권리를 말한다. 그리고 PRV는 당사자가 사용하거나 판매도 가능해 허가기간을 단축 시키고 싶은 다국적제약사들에게 매력적이다.
2007년에 도입한 PRV프로그램을 통해서 지금까지 18개의 의약품(열대성질병 5개, 희귀소아질환 13개)이 개발되었고, 그 인센티브로 개발사는 PRV를 수여 받았다. 그 중 8개가 Gilead, AbbVie, AstraZeneca 등의 다국적제약사로 0.7억달러 ~ 3.5억달러에 그 권리가 판매되었다. 작년 동안 PRV는 3건이 평균 1.3억달러에 매매되었다.

만성방사선 증후군으로 적응증 확대시 시장은 6배인 30억달러로 확대
2020년 급성방사선 증후군 치료제 승인 후 동사는 만성방사선 증후군으로 적응증을 확대할 것으로 예상된다. 만성방사선 증후군은 낮은 양의 방사능 피폭, 장기간(수개월~수년) 천천히 방사능 체내 축적, 유전자 변형 유발, 암 발병 등으로 발생되는 질환이다. 만성방사선증후군은 2018년 25억달러(골수질환 3.4억달러, 점막질환 9.5억달러,심혈관계 질환 5.4억달러, 신경계 질환 6.7억달러)의 시장을 형성할 것으로 전망된다.
급성방사선 증후군에 이어 만성방사선 증후군으로 시장을 확장한다면 동사가 진출할 수 있는 시장은 30억 달러로 6배가 확대 가능하다.

구강점막염(Oral Mucositis)
항암화학치료를 하면서 가장 손상을 많이 받는 부분이 점막 세포이다. 구강, 식도, 위장, 소장, 대장에 걸쳐 존재하는 점막 세포는 빠른 속도로 분열하는 특성이 있어, 항암 화학치료시에 손상을 많이 받는 것이 특징이다
구강점막염은 입안이 허는 부작용으로 1) 입안에 통증이 생기고, 2) 백혈구 수치가 떨어져 세균이 몸속으로 침투할 가능성이 높아져 심하면 패혈증으로 확대될 수 있고, 3)음식 섭취가 힘들어져 영양결핍이나 체력고갈로 항암치료의 지속성을 떨어뜨린다.
엔지켐생명과학의 EC-18은 고형암에서 많이 사용되는 항암제 5-FU로 유발시킨 구강점막염 동물모델에서 안전성 및 유효성을 검증했고, 염증유발 사이토카인의 발현 감소 및 염증부위로의 호중구의 이동을 조절하는 이중 작용을 통해 구강점막을 보호하는 작용을 입증해 근본적인 치료제 개발이 기대된다.
현재 구강점막염 치료제로 개발중인 연구과제는 EC-18과 더불어 8개가 임상시험을 진행중으로 대부분이 세균감염 예방 목적의 국소치료제 혹은 구강세척제로 개발되고 있다. 그리고 개발 중인 후보물질 대부분이 'Fast track(신속 심사)' 혹은 'Orphan drug(희귀의약품)'으로 지정되어 있어 치료제 개발의 시급성을 알 수 있다. EC-18에 대하여 미국 FDA에 2017년 12월 08일자로 Fast track(신속 심사) 지정을 신청하였으며, 그 검토 결과가 1분기 중으로 나올 것으로 기대된다.

호중구감소증(Neutropenia)
우리 몸에서 외부의 세균. 바이러스와 맞서 싸우는 면역 세포인 백혈구는 분열 속도가 빠른 대표적인 세포 가운데 하나다. 그래서 세포독성 항암제를 사용하면 암세포만 손상을 받는 것이 아니라 빨리 분열하는 세포인 백혈구도 손상을 입어 백혈구 수치가 떨어지게 된다. 그 중에서도 특히 호중구 수치가 떨어지는 것이 문제가 된다. 호중구는 세균과 곰팜이 감염에 대항해 싸우는 백혈구의 일종이다. 항암 치료시 타격을 많이 받으면 면역력이 떨어져 환자가 세균 감염에 걸릴 위험이 높아지고 패혈증으로 확대 될 수 있어 조심해야만 한다.
현재 호중구감소증의 치료로는 과립구(Granulocyte) 생산을 자극하여 호중구 수를 증가시키는 약물인 GM-CSF(Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor) 또는 G-CSF(Granulocyte-Colony Stimulating Factor)를 사용한다. 이중 암젠사가 개발한 G-CSF 제품인 Neupogen(성분명 : Filgrastim, 출시 1991년)과 Neulasta(성분명 :Pegfilgrastim, 출시 2002년)이 대표적이다.
G-CSF 제품군은 발암성 증가, 혈액암환자 및 항암화학방사선 요법 환자에게 제한적으로 사용되어 한계점을 보유하고 있다.
엔지켐생명과학이 개발 중인 호중구감소증 치료제는 2014년에 서울아산병원에서 췌장암환자 16명을 대상으로 진행한 파일럿 임상 시험을 통하여 POC(Proof-of-Concept, POC) 검증을 마쳤다. 시험을 통해 발암성 증가나 적용환자 제한이 발생하지 않아 G-CSF대비 경쟁력을 보유하고 있다고 판단된다.
동사는 임상 2상이 종료되는 2019년 호중구감소 임상2상 시험 데이터를 토대로 미국 FDA에 혁신신약(기존 치료법대비 우수한 치료이점 제공 시 우선심사권 부여)검토 요청에 들어갈 예정이며, 혁신신약으로 지정된다면 2020년에 출시 될 것으로 전망된다.

연구개발 과제별 개발일정 추정
엔지켐생명과학이 현재 진행중인 3가지의 임상시험 중 급성방사선증후군 치료제만 2017년 12월에 희귀의약품 지정을 받아 임상2상 종료 후 상업화가 가능하다. 구강점막염 치료제는 신속심사 지정신청을 해둔 상태로, 신속심사 대상으로 결정될 것으로 전망하지만 당 리서치에서는 지정이 안된 것으로 신약가치를 추정하였다.
호중구감소증 치료제는 임상2상 종료시점인 2019년 1분기에 결과 분석 후 혁신신약 지정신청을 하면 2019년 3분기에 지정결과 및 2020년 상업화에 여부가 판단 될 예정이다.

급성방사선증후군(Acute Radiation Syndrome)
- 2020년 급성방사선 증후군 허가획득
- 2022년 만성방사선 증후군 허가획득
- 급성방사선 증후군 치료제는 국가조달 시장으로 판매관리비를 타 제품(호중구 감소증, 구강점막염)대비 10% 낮게 책정하여 추정

구강점막염(Oral Mucositis)
- 신속심사(Fast Track Designation) 지정시
① 2020년 NDA 및 시판
② 2020~2021년 임상3상에 사용되는 연구개발비 3천만 달러는 미사용
③ 2020년부터 상업화 가능해서 신약가치 상승가능

호중구감소증(Neutropenia)
- 혁신신약(Breakthrough Theraphy Designation) 지정시
① 2020년 NDA 및 시판
② 2020~2021년 임상3상에 사용되는 연구개발비 3천만 달러는 미사용
③ 2020년부터 상업화 가능해서 신약가치 상승가능 <자료제공:케이프투자증권>

박병우 기자  bwpark0918@pharmstock.co.kr

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