[TY’s Pick]– 면역관문억제제 개발 현황

면역체계를 이용한 항암치료는 항암제 개발 환경과 시장을 혁명적으로 변화시킴. 현재까지 가장 성공적으로 그 가능성을 증명해 나가고 있는 ‘면역관문억제제’는 T 세포의 활성을 억제하는 일종의 ‘브레이크’를 풀어주는 역할. 시판된 면역관문억제 제의 타겟은 CTLA4, PD-1 그리고 PD-L1. 이들이 놀라운 성과를 내놓기 시작하면 서 면역관문억제제의 다양한 활용 방법 개발 중. 1) 다른 항암제와의 병용 임상: ‘17 년 5월 기준 병용요법 임상 수는 총 765건으로 215건을 기록한 ‘15년 11월 대비 약 3.6배 증가. 국내 업체 제넥신, 신라젠, 파멥신 등이 병용임상에 참여. 2) 새로운 Target: 새로운 면역관문억제 타겟으로 개발단계가 가장 앞서 있는 것은 IDO1과 4-1BB, LAG3등. 이중 가장 주목받는 IDO1은 Incyte의 epacadostat가 임상3상을 진 행하고 있으며 그 뒤를 BMS의 BMS-986205가 빠르게 추격. 3) 발전된 PD-1/PDL1: 선두업체들의 개발단계가 상당히 진전되어 있는 상황이기 때문에 여러 후발업 체들은 이 차이를 극복하고자 노력 중. 국내의 경우 한미약품이 이중항체플랫폼 (PENTAMBODY)을 이용한 BH2941(PD-1/PD-L1), BH2954(PD-1/비공개 타겟), BH2950(PD-1/TAA, 비공개), 에스티큐브의 당화 PD-L1 타겟 항체 등이 있음  

[그 약의 SWOT] - CTLA4, PD-(L)1 다음은 IDO1? <Epacadostat – Incyte>
Epacadostat은 IDO1을 억제하는 경구용 약물. 암세포내의 kynurenine을 감소시키는 역할을 통해 수지상세포, NK세포 그리고 T세포의 활성 및 분화가 억제되는 것을 막고 조절 T세포가 활성화 되는 것을 방지. 키트루다, 옵디보, 테센트릭 등 다양한 PD-1/PD-L1치료제들과 병용요법을 통해 그 효과를 확인함. 현재 키트루다와의 병 용요법으로 흑색종에 대한 임상 3상을 진행 중.

[지난주 탐방노트] – 메지온(KQ;140410)
폰탄수술환자의 삶의 질 개선을 위한 약물 Udenafil 개발 회사. 폰탄수술은 선천성 심장질환인 단심실증환자에 대한 수술. 수술 후 수명은 30~40세 이며, 수술 5~10년 이후에는 부정맥, 간기능 장애 등 합병증 발생. 증상의 예방, 완화를 위해 허가 받은 치료제 없음. 동사는 현재 Udenafil을 이용해 전 세계 30개 기관에서 임 상 3상 진행중이며 400명 목표인 환자모집 90%완료. 1H18 환자모집 완료, 2H18 임상 완료, 2H19 허가 목표. 미국내 치료 대상 환자 10,000명, 보험사 대상 설문 결과 커버 가능한 연간 약가 60,000~150,000달러 수준. 이미 미국 내에서 수술 가능한 병원의 상당수 임상 참여하고 있어 출시 18개월 내 2,500명~3,000명 투여 기대. 이 경우 예상 연간 매출 band 1억 5,000만달러~4억 5,000만달러

[TY’s Pick]  면역관문억제제 개발 현황

인간의 면역체계를 이용한 항암치료는 항암제 개발 환경과 시장을 혁명적으로 변 화시키고 있다. 특히 현재까지 가장 성공적으로 그 가능성을 증명해 나가고 있는 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)는 T세포의 활성을 억제하는 일종 의 ‘브레이크’를 풀어주는(releasing the brakes) 역할을 한다. 현재 개발이 완료 되어 시판된 면역관문억제제가 풀고자 하는 브레이크는 총 3가지로, CTLA4 (cytotoxic T lymphocyte-assoiated antigen 4), PD-1(programmed cell death protein 1) 그리고 PD-L1(programmed cell death protein 1 ligand 1)등 이다.

What’s next? 여보이(CTLA4), 키트루다(PD-1), 옵디보(PD-1), 테센트릭(PD-L1)등이 개발 과정에서 놀라운 성과를 내놓기 시작하면서 면역관문억제제를 더욱더 잘 활용하고 자 다양한 방법들이 연구되고 있다.
 
면역관문억제제의 효과를 극대화하기 위해 대부분의 개발사들은 다른 항암제와의 병용 임상을 진행중에 있다. 2015년 BMS가 흑색종의 치료를 위한 여보이와 옵디 보의 병용요법을 허가 받았으며, 이후 Merck가 기존 치료제인 화학 항암제와의 병용을 통한 폐암치료를 허가 받았다. 2017년 5월 기준 병용요법 임상 수는 총 765건으로 215건을 기록한 ‘15년 11월 대비 약 3.6배 증가했다. 이 중 가장 활 발히 병용요법을 진행 중인 약물은 키트루다로 총 268건의 병용임상을 진행 중이다.

2) 새로운 Target
새로운 면역관문억제 타겟으로 개발단계가 가장 앞서 있는 것은 IDO1과 4-1BB, LAG3등이 있다. IDO1(Indoleamine pyrrole 2, 3-dioxygenase 1 inhibitor)은 면역조절과 관련된 타겟으로 세포독성 T세포의 분열과 조절 T세포의 활성화를 유도하는 것으로 알려져 있다. 현재 Incyte의 epacadostat가 가장 앞선 개발 단 계를 진행하고 있으며 그 뒤를 BMS의 BMS-986205가 빠르게 추격하고 있다. 대부분 PD-1/PD-L1과의 병용을 통해 효과를 극대화 하는 방법으로 임상을 진 행하고 있다.

3) 발전된 PD-1/PD-L1
 새로운 PD-1/PD-L1을 단독으로 개발하기에는 선두업체들의 개발단계가 상당히 앞서 있는 상황이기 때문에 여러 후발업체들은 다양한 방식으로 이 차이를 극복하 고자 노력하고 있다. 
한미약품은 자사의 이중항체플랫폼인 PENTAMBODY를 이용하여 개발한 3가지 후보물질 BH2941(PD-1/PD-L1), BH2954(PD-1/비공개 타겟), BH2950 (PD-1/TAA, 비공개) 등을 지난 ‘18년 1월 JPM 헬스케어 컨퍼런스에서 공개한 바 있다. 
에스티큐브는 PD-L1에서 당화(glycosylation)의 기능을 밝혀내 새로운 개념의 PD-L1항체 개발과 그 효능을 검증한 연구결과를 세계적인 암 연구 학술지인 Cancer Cell(IF: 27.407)에 게재했다. 미국 앰디엔더슨 암센터 연구진과 함께 삼 중음성유방암 등 예후가 좋지 않은 난치성 암 종의 PD-L1 단백질에서는 당화가 일어나는 점을 주목하고, 당화된 PD-L1에 대한 실험을 진행했다. 또, 연구 결과 를 임상적으로 사용하기 위해 PD-L1의 당화부분에 결합하는 항체를 개발해 항암 치료 효과가 증대된다는 점을 밝혀냈다.

Epacadostat은 IDO1을 억제하는 경구용 약물이다. IDO1은 아미노산인 트립토판 을 kynurenine으로 변환시키는 역할을 수행하는 효소로 대부분의 암세포에서 과 별현 되어있다. 암세포내의 kynurenine을 감소시키는 역할을 통해 epacadostat 은 수지상세포, NK세포 그리고 T세포의 활성 및 분화가 억제되는 것을 막고 조절 T세포가 활성화 되는 것을 방지한다. 키트루다, 옵디보, 테센트릭 등 다양한 PD1/PD-L1치료제들과 병용요법을 통해 그 효과를 확인했다. 현재 키트루다와의 병 용요법으로 흑색종에 대한 임상 3상을 진행하고 있다.

박병우 기자  bwpark0918@pharmstock.co.kr

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